Prijenos lijekova krvnim sistemom. Transportni sistemi droga. Uklanjanje droga. biotransformacija

Dom

Opća farmakologija. Farmakokinetika. Načini i metode unošenja ljekovitih tvari u organizam.

Predmet i zadaci kliničke farmakologije. klinička farmakologija (CP)

– nauka koja proučava principe i metode efikasne i bezbedne farmakoterapije, metode za određivanje kliničke vrednosti i optimalnu upotrebu lekova. Predmet kliničke farmakologije

je lijek u kliničkoj praksi. Farmakokinetika

– promene koncentracije lekovitih supstanci u okolini organizma zdrave i bolesne osobe, kao i mehanizmi kojima se te promene provode.

Farmakokinetika - apsorpcija, distribucija, depozicija, transformacije

i izlučivanje lijekova. Svi putevi unošenja lijeka u organizam mogu se podijeliti na enteralne i parenteralne. Enteralni putevi primjene ( enteros

· – crijeva) osiguravaju unošenje lijeka u organizam kroz sluzokožu gastrointestinalnog trakta. Enteralni putevi primjene uključuju: Oralna primjena (oralno, per os)

· – unošenje lijeka u organizam gutanjem. U tom slučaju, lijek prvo ulazi u želudac i crijeva, gdje se u roku od 30-40 minuta apsorbira u sistem portalne vene. Zatim, kroz krvotok, lijek ulazi u jetru, zatim u donju šuplju venu, desnu stranu srca i, na kraju, u plućnu cirkulaciju. Ovaj put se najčešće koristi za davanje čvrstih i tečnih doznih oblika (tablete, dražeje, kapsule, rastvori, pastile, itd.). Rektalni put (>per rectum)

· - davanje lijeka kroz anus u ampulu rektuma. Na taj način se primjenjuju meki oblici doziranja (čepići, masti) ili otopine (koristeći mikroklistire). Supstanca se apsorbira u sistem hemoroidnih vena. Rektalni način primjene se često koristi kod djece prve tri godine života. Na ovaj način se daju čvrsti oblici (tablete, praškovi), neki tečni oblici (rastvori) i aerosoli. Ovim načinom primjene lijek se apsorbira u vene oralne sluznice, a zatim uzastopno ulazi u gornju šuplju venu, desnu stranu srca i plućnu cirkulaciju. Nakon toga, lijek se isporučuje u lijevu stranu srca i sa arterijskom krvlju putuje do ciljnih organa.

Parenteralna primjena je način primjene lijeka kojim on ulazi u tijelo zaobilazeći sluzokožu gastrointestinalnog trakta.

· Ubrizgavanje. Ovim putem primjene lijek odmah ulazi u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći pritoke portalne vene i jetru. Injekcija uključuje sve metode kod kojih je oštećen integritet integumentarnog tkiva. Izvode se pomoću šprica i igle.

· Intravenska primjena. Ovim načinom primjene igla šprica probija kožu, hipodermu i zid vene, a lijek se direktno ubrizgava u sistemski krvotok (donja ili gornja šuplja vena). Lijek se može primijeniti polako ili brzo (bolus), kao i kap po kap.

· Intramuskularna primjena. Na ovaj način daju se sve vrste tečnih doznih oblika i praškastih rastvora. Igla šprica probija kožu, hipodermu, mišićnu fasciju i zatim njenu debljinu u koju se ubrizgava lijek. Efekat se razvija nakon 10-15 minuta. Zapremina ubrizganog rastvora ne bi trebalo da prelazi 10 ml. Kada se primjenjuje intramuskularno, lijek se manje potpuno apsorbira nego kada se primjenjuje intravenski, ali bolje nego kada se primjenjuje oralno.

Inhalacija- davanje medicinske supstance udisanjem njenih para ili sitnih čestica.

Transdermalna primjena– nanošenje ljekovite tvari na kožu kako bi se osiguralo njeno sistemsko djelovanje.

Lokalna aplikacija. Uključuje nanošenje lijeka na kožu, sluzokožu očiju (konjunktivu), nos i larinks.

Mehanizmi apsorpcije lijeka.

Usisavanje- Ovo je proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krv. Apsorpcija ljekovite tvari ovisi o načinu primjene u tijelo, obliku doze, fizičko-hemijskim svojstvima (topljivost u lipidima ili hidrofilnost supstance), kao i o intenzitetu krvotoka na mjestu ubrizgavanja.

Lijekovi koji se uzimaju oralno se apsorbiraju, prolazeći kroz mukoznu membranu gastrointestinalnog trakta, što je određeno njihovom rastvorljivošću u lipidima i stepenom jonizacije. Postoje 4 glavna mehanizma apsorpcije: difuzija, filtracija, aktivni transport, pinocitoza.

Pasivna difuzija se javlja kroz ćelijsku membranu. Apsorpcija se događa sve dok koncentracija lijeka na obje strane biomembrane nije jednaka. Lipofilne supstance (na primjer, barbiturati, benzodiazepini, metoprolol, itd.) apsorbiraju se na sličan način, a što je njihova lipofilnost veća, to je aktivnije njihovo prodiranje kroz staničnu membranu. Pasivna difuzija supstanci odvija se bez potrošnje energije duž gradijenta koncentracije.

Olakšana difuzija je transport lijekova kroz biološke membrane uz učešće specifičnih molekula transportera. U ovom slučaju, prijenos lijeka se također odvija duž gradijenta koncentracije, ali je brzina prijenosa mnogo veća. Na primjer, cijanokobalamin se apsorbira na ovaj način. Specifičan protein, gastromukoprotein (unutrašnji Castle faktor), koji se formira u želucu, je uključen u njegovu difuziju. Ako je proizvodnja ovog spoja poremećena, tada se smanjuje apsorpcija cijanokobalamina i, kao rezultat, razvija se perniciozna anemija.

Filtracija se vrši kroz pore ćelijskih membrana. Ovaj mehanizam pasivne apsorpcije odvija se bez potrošnje energije i odvija se duž gradijenta koncentracije. Karakteristično za hidrofilne supstance (na primjer, atenolol, lizinopril, itd.), kao i ionizirana jedinjenja.

Aktivni transport se odvija uz učešće specifičnih transportnih sistema ćelijskih membrana. Za razliku od pasivne difuzije i filtracije, aktivni transport je proces koji troši energiju i može se desiti protiv gradijenta koncentracije. U ovom slučaju, nekoliko supstanci se može nadmetati za isti transportni mehanizam. Metode aktivnog transporta su veoma specifične, jer su nastale tokom dugog razvoja organizma da bi zadovoljile njegove fiziološke potrebe. Ovi mehanizmi su glavni za isporuku nutrijenata u ćelije i uklanjanje metaboličkih produkata.

Pinocitoza (korpuskularna apsorpcija ili pensorpcija) je također vrsta apsorpcije sa utroškom energije, koja se može provesti protiv gradijenta koncentracije. U ovom slučaju, lijek se hvata i ćelijska membrana se invaginira kako bi se formirala vakuola, koja se usmjerava na suprotnu stranu ćelije, gdje dolazi do egzocitoze i lijek se oslobađa.

Apsorpcija je prijenos lijeka sa mjesta primjene u sistemsku cirkulaciju. Naravno, enteralnim putem primjene lijek koji se oslobađa iz doznog oblika ulazi u krv kroz epitelne stanice gastrointestinalnog trakta i zatim se distribuira po cijelom tijelu. Međutim, čak i kod parenteralnih puteva primjene, da bi došao do mjesta primjene svog farmakološkog djelovanja, mora, u najmanju ruku, proći kroz vaskularni endotel, odnosno bilo kojim načinom primjene, da bi došao do cilja. organa, lijek mora prodrijeti kroz različite biološke membrane epitelnih i (ili) endotelnih stanica.

Membrana je predstavljena dvoslojem lipida (fosfolipida) prožetim proteinima. Svaki fosfolipid ima 2 hidrofobna repa okrenuta prema unutra i hidrofilnu glavu.

Postoji nekoliko opcija za prolazak lijeka kroz biološke membrane:

Pasivna difuzija.

Filtracija kroz pore.

Aktivan transport.

Pinocitoza.

Pasivna difuzija - glavni mehanizam apsorpcije lijeka. Prijenos lijekova odvija se kroz lipidnu membranu duž gradijenta koncentracije (iz područja veće koncentracije u područje niže koncentracije). U ovom slučaju veličina molekula nije toliko značajna kao kod filtracije (slika 2).

Rice. 2. Pasivna difuzija

Faktori koji utiču na brzinu pasivne difuzije:

Usisna površina(glavno mjesto apsorpcije većine lijekova je proksimalni dio tankog crijeva).

protok krvi na mestu apsorpcije (u tankom crevu je veće nego u želucu, pa je i apsorpcija veća).

Vrijeme kontakta Lijekovi s apsorpcionom površinom (s povećanom peristaltikom crijeva, apsorpcija lijeka se smanjuje, a sa oslabljenom peristaltikom povećava se).

Stepen rastvorljivosti Lijekovi u lipidima (pošto membrana sadrži lipide, lipofilne (nepolarne) tvari se bolje apsorbiraju).

Stepen jonizacije PM. Ako je lijek, pri pH vrijednostima karakterističnim za tjelesnu okolinu, uglavnom u nejoniziranom obliku, bolje je topiv u lipidima i dobro prodire kroz biološke membrane. Ako je supstanca jonizovana, ona slabo prodire kroz membrane, ali ima bolju rastvorljivost u vodi.

Gradijent koncentracije.

Debljina membrane.

Tjelesne tekućine u fiziološkim uvjetima imaju pH 7,3-7,4. Sadržaj želuca i crijeva, urin, upaljena tkiva i tkiva u stanju hipoksije imaju različit pH. pH medijuma određuje stepen jonizacije molekula slabih kiselina i slabih baza (među lekovima ima više slabih baza nego slabih kiselina) prema formuli Henderson-Haselbach.

Za slabe kiseline:

za slabe baze:

Poznavajući pH medijuma i pKa supstance (tabelarni podaci), moguće je odrediti stepen jonizacije leka, a samim tim i stepen njegove apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, reapsorpciju ili izlučivanje putem bubrega pri različitim pH vrednosti urina.

Iz toga proizilazi da je u kiseloj sredini želuca znatno manje nejonizovanih oblika atropina nego jonizovanih (na 1 nejonizovani oblik dolazi 10 7,7 jonizovan), što znači da se praktično neće apsorbovati u želucu.

Primjer 2.

Odredite da li će se fenobarbital (pKa 7,4) reapsorbovati u „kiselom“ urinu (pH 6,4). Fenobarbital je slaba baza.

Iz toga proizilazi da pod ovim uvjetima ima 10 puta manje nejoniziranih molekula fenobarbitala nego ioniziranih, pa će se on slabo reapsorbirati u „kiselom“ urinu i dobro izlučiti.

U slučaju predoziranja fenobarbitalom, zakiseljavanje urina je jedna od metoda suzbijanja intoksikacije.

Filtracija vrši se kroz pore koje postoje između epidermalnih ćelija gastrointestinalne sluznice, rožnice, kapilarnog endotela i tako dalje (većina moždanih kapilara nema takve pore (slika 3)). Epitelne ćelije su odvojene veoma uskim prazninama kroz koje prolaze samo mali molekuli rastvorljivi u vodi (urea, aspirin, neki joni).

Rice. 3. Filtracija

Aktivan transport je transport lijekova protiv gradijenta koncentracije. Ova vrsta transporta zahteva troškove energije i prisustvo specifičnog sistema prenosa (Sl. 4). Mehanizmi aktivnog transporta su veoma specifični, formirani su tokom evolucije organizma i neophodni su za ispunjavanje njegovih fizioloških potreba. Zbog toga su lijekovi koji aktivnim transportom prodiru u ćelijske membrane po svojoj kemijskoj strukturi bliski tvarima prirodnim za tijelo (na primjer, neki citostatici su analozi purina i pirimidina).

Rice. 4. Aktivni transport

Pinocitoza . Njegova suština je da transportirana tvar dolazi u kontakt s određenim područjem površine membrane i to područje se savija prema unutra, rubovi udubljenja se zatvaraju i formira se mjehur s transportiranom tvari. Odvaja se od vanjske površine membrane i prenosi u ćeliju (podsjeća na fagocitozu mikroba pomoću makrofaga). Lijekovi s molekulskom težinom većom od 1000 mogu ući u ćeliju samo putem pinocitoze. Na taj način se prenose masne kiseline, fragmenti proteina i vitamin B12. Pinocitoza igra manju ulogu u apsorpciji lijeka (slika 5) .

Rice. 5. Pinocitoza

Navedeni mehanizmi „rade“, po pravilu, paralelno, ali najčešće jedan od njih daje dominantan doprinos. Koji ovisi o mjestu primjene i fizičko-hemijskim svojstvima lijeka. Tako se u usnoj šupljini i želucu uglavnom ostvaruje pasivna difuzija, au manjoj mjeri filtracija. Ostali mehanizmi praktično nisu uključeni. U tankom crijevu nema prepreka za implementaciju svih navedenih mehanizama apsorpcije. U debelom crijevu i rektumu prevladavaju procesi pasivne difuzije i filtracije. Oni su također glavni mehanizmi apsorpcije lijeka kroz kožu.

Opcija 2. (netačno)

Udisanje Primjenjuju se sljedeći oblici doziranja:

aerosoli (β-adrenergički agonisti);

plinovite tvari (hlapljivi anestetici);

fini prah (natrijum kromoglikat).

Ovaj način primjene pruža i lokalne (adrenergički agonisti) i sistemske (anestetici) efekte. Udisanje lijekova provodi se pomoću posebne opreme (od najjednostavnijih limenki za prskanje za samostalno davanje od strane pacijenata do stacionarnih uređaja). S obzirom na blizak kontakt udahnutog zraka s krvlju, kao i ogromnu alveolarnu površinu, brzina resorpcije lijeka je vrlo visoka. Nemojte udisati lekove koji imaju iritirajuća svojstva. Mora se imati na umu da tijekom udisanja tvari odmah ulaze u lijevu stranu srca kroz plućne vene, što stvara uslove za ispoljavanje kardiotoksičnog efekta.

Prednosti metode:

brz razvoj efekta;

mogućnost preciznog doziranja;

odsustvo predsistemske eliminacije.

Nedostaci ove metode:

potreba za korištenjem složenih tehničkih uređaja (aparati za anesteziju);

opasnost od požara (kiseonik).

Transport droga u tijelu, do mjesta primjene njihovo djelovanje provode tečna tkiva tijela - krv i limfa. U krvi lijek može biti u slobodnom stanju i u stanju povezanom s proteinima i krvnim stanicama. Farmakološki aktivan, tj. slobodna frakcija lijeka može prodrijeti iz krvi u ciljna tkiva i izazvati učinak.

Vezana frakcija lijeka predstavlja neaktivni depo lijeka i osigurava njegovo duže postojanje u tijelu.

Bazni lijekovi se po pravilu vezuju za kisele a 1-glikoproteine ​​u krvnoj plazmi, a kiseli lijekovi se transportuju albuminom. Neki lijekovi (hormonske, vitaminske ili medijatorne supstance) mogu se transportovati na specifičnim proteinima nosačima (globulin koji vezuje tiroksin, transteritin, spolni globulin, itd.). Neki lijekovi se mogu vezati i prenijeti na LDL ili HDL.

Ovisno o njihovoj sposobnosti da se vežu za proteine, svi lijekovi se mogu podijeliti u 2 klase:

· Klasa I: Lekovi koji se daju u dozama manjim od broja mesta za vezivanje proteina. Takvi lijekovi u krvi su gotovo u potpunosti (90-95%) vezani za proteine ​​i udio njihove slobodne frakcije je mali;

· Klasa II: Lijekovi koji se daju u dozama većim od broja mjesta za vezivanje proteina. Takvi lijekovi u krvi su pretežno u slobodnom stanju i udio njihove vezane frakcije ne prelazi 20-30%.

Ako se pacijentu koji uzima lijekove klase I koji je 95% vezan za proteine ​​(npr. tolbutamid) primjenjuje zajedno s drugim lijekom, on će se takmičiti za mjesta vezivanja i zamijeniti neke od prvih lijekova. Čak i ako pretpostavimo da je udio istisnutog lijeka samo 10%, nivo slobodne frakcije lijeka iz klase I biće 5 + 10 = 15%, tj. će se povećati 3 puta (!) i rizik od razvoja toksičnih efekata kod takvog pacijenta će biti vrlo visok.

Ako pacijent uzima lijek iz klase II, koji je 30% vezan za proteine, onda ako se 10% zamijeni propisivanjem drugog lijeka, slobodna frakcija će biti samo 70 + 10 = 80% ili će se povećati za 1,14 puta.

Šema 3. Vezivanje lijekova klase I i klase II za albumin, kada se propisuju odvojeno i zajedno. A. Droge klase I. Doza lijeka je manja od broja dostupnih mjesta vezivanja. Većina molekula lijeka vezana je za albumin i koncentracija slobodne frakcije lijeka je niska.

B. II klasa lijekova. Doza je veća od broja dostupnih mjesta vezivanja. Većina molekula albumina sadrži vezan lijek, ali je koncentracija slobodne frakcije još uvijek značajna.

C. Zajedničko izdavanje lijekova klase I i klase II. Uz istovremenu primjenu, lijek klase I se pomiče iz svog vezivanja za protein i povećava se razina njegove slobodne frakcije.

Dakle, lijekovi koji su značajno vezani za proteine ​​imaju dugotrajniji učinak, ali mogu izazvati razvoj toksičnih reakcija ako se pacijentu prilikom uzimanja prepiše dodatni lijek, bez prilagođavanja doze prvog lijeka.

Neki lijekovi su u krvi u stanju povezanom s formiranim elementima. Na primjer, pentoksifilin se prenosi eritrocitima, a aminokiseline i neki makrolidi se prenose na leukocite.

Distribucija Lijek je proces njegove distribucije kroz organe i tkiva nakon što uđe u sistemsku cirkulaciju. Distribucija lijeka osigurava da on stigne do ciljnih stanica. Distribucija lijekova ovisi o sljedećim faktorima:

· Priroda ljekovite supstance - što je manja molekularna veličina i što je lijek lipofilniji, to je njegova distribucija brža i ravnomjernija.

· Veličina organa – što je organ veći, to više lijeka može ući u njega bez značajnog mijenjanja gradijenta koncentracije. Na primjer, volumen skeletnog mišića je vrlo velik, tako da koncentracija lijeka u njemu ostaje niska čak i nakon što se značajna količina lijeka apsorbira. Naprotiv, volumen mozga je ograničen i ulazak čak i male količine lijeka u njega je praćen naglim povećanjem njegove koncentracije u tkivu središnjeg nervnog sistema i nestankom gradijenta.

· Protok krvi u organu. U dobro prokrvljenim tkivima (mozak, srce, bubrezi) terapijska koncentracija supstance se stvara mnogo ranije nego u slabo prokrvljenim tkivima (masti, kosti). Ako se lijek brzo razgradi, njegova koncentracija se možda nikada neće povećati u slabo perfuziranom tkivu.

· Prisustvo histohematskih barijera (HB). HGB je skup bioloških membrana između kapilarnog zida i tkiva koje ona opskrbljuje. Ako tkivo ima loše definiran HGB, onda lijek lako prodire kroz njega. Ova situacija se javlja u jetri, slezeni i crvenoj koštanoj srži, gde postoje kapilare sinusoidnog tipa (tj. kapilare sa rupama u zidu - fenestre). Naprotiv, u tkivu sa gustim HGB-om, distribucija lijekova je vrlo loša i moguća je samo za visoko lipofilna jedinjenja. Najmoćniji HGB u ljudskom tijelu su:

[Krvno-moždana barijera je barijera između krvnih kapilara i moždanog tkiva. Pokriva sve moždano tkivo sa izuzetkom hipofize i dna četvrte komore. Tokom upale, propusnost barijere naglo se povećava.

[ Krvno-oftalmološka barijera - barijera između kapilara i tkiva očne jabučice;

[ Krvno-tiroidna barijera – barijera između kapilara i folikula štitaste žlezde;

[ Krvno-placentarna barijera - razdvaja cirkulaciju krvi majke i fetusa. Jedna od najjačih barijera. Praktično ne dozvoljava da prođu lekovite supstance sa Mr>600 Da, bez obzira na njihovu lipofilnost. Propustljivost barijere se povećava od 32-35 sedmice trudnoće. To je zbog njegovog stanjivanja.

[Krvno-testikularna barijera je barijera koja razdvaja krvne sudove i tkivo testisa.

· Vezivanje lijeka za proteine ​​plazme. Što je veća vezana frakcija lijeka, to je lošija njegova distribucija u tkivu. To je zbog činjenice da samo slobodne molekule mogu napustiti kapilaru.

· Taloženje leka u tkivima. Vezivanje lijeka na proteine ​​tkiva potiče njegovu akumulaciju u njima, jer Koncentracija slobodnog lijeka u perivaskularnom prostoru se smanjuje i konstantno se održava visok gradijent koncentracije između krvi i tkiva.

Kvantitativna karakteristika distribucije lijeka je prividni volumen distribucije (V d). Prividni volumen distribucije je hipotetički volumen tekućine u koji se cjelokupna primijenjena doza lijeka može rasporediti kako bi se stvorila koncentracija jednaka koncentraciji u krvnoj plazmi. To. V d je jednak omjeru primijenjene doze (ukupne količine lijeka u tijelu) i njegove koncentracije u krvnoj plazmi:

.

Razmotrimo dvije hipotetičke situacije (vidi dijagram 4). Određena supstanca A se praktički ne vezuje za makromolekule (debele, krivudave linije na dijagramu) u vaskularnom i ekstravaskularnom odjeljku hipotetičkog organizma. Stoga, supstanca A slobodno difundira između ova dva odjeljka. Kada se u organizam unese 20 jedinica supstance, dolazi do stanja stabilne ravnoteže kada je koncentracija supstance A u krvi 2 jedinice/l, a volumen distribucije, shodno tome, iznosi 10 l. Supstanca B, naprotiv, čvrsto se veže za proteine ​​krvi, a difuzija supstance je značajno ograničena. Kada se uspostavi ravnoteža, samo 2 jedinice ukupne količine supstance B difundiraju u ekstravaskularni volumen, a preostalih 18 jedinica ostaje u krvi i volumen distribucije je 1,1 l. U svakom slučaju, ukupna količina lijeka u tijelu je ista (20 jedinica), ali se izračunati volumeni distribucije, kao što se lako može vidjeti, veoma razlikuju.

Šema 4. Utjecaj vezivanja tvari u tkivima na volumen njihove distribucije. Objašnjenja u tekstu.

Dakle, što je veći prividni volumen distribucije, to se više lijeka distribuira u tkivo. Za osobu težine 70 kg, zapremina tečnog medija je ukupno 42 litre (vidi dijagram 5). onda ako:

[V d =3-4 l, tada se sav lijek distribuira u krvi;

[ V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, tada se sav lijek približno ravnomjerno raspoređuje u tijelu;

[ V d >48 l, tada se sav lijek nalazi pretežno u ekstracelularnom prostoru.

Šema 5. Relativna veličina različitih zapremina tjelesnih tekućina gdje se distribucija droge javlja kod osobe težine 70 kg.

Prividni volumen distribucije se često koristi pri planiranju režima doziranja za izračunavanje doza opterećenja ( D n) i njihove ispravke. Puna doza je doza lijeka koja vam omogućava da potpuno zasitite tijelo lijekom i osigurate njegovu terapeutsku koncentraciju u krvi:

ELIMINISANJE DROGA

Eliminacija droga ( lat. elimino- uzeti preko praga) - je skup metaboličkih i ekskretornih procesa koji pomažu u uklanjanju aktivnog oblika lijeka iz tijela i smanjenju njegove koncentracije u krvnoj plazmi. Eliminacija uključuje 2 procesa: biotransformaciju (metabolizam) i izlučivanje lijekova. Glavni organi eliminacije su jetra i bubrezi. U jetri se eliminacija odvija biotransformacijom, a u bubrezima izlučivanjem.

Mehanizmi apsorpcije (mehanizmi transporta lekovitih supstanci) prikazani su na Sl. 2.3.

Najčešći mehanizam transporta lijeka je pasivna difuzija kroz membrane stanica crijevnog zida (enterocita). Brzina apsorpcije u ovom slučaju je proporcionalna koncentracijskom gradijentu tvari i značajno ovisi o njihovoj topljivosti u membrani (najlakše se apsorbiraju pasivnom difuzijom lipofilne nepolarne supstance ).

Rice. 2.3.

A – difuzija; IN - filtracija; WITH – aktivni transport; D – pinocitoza

U pravilu, elektroliti koji su u nedisociranom stanju podliježu difuziji. Rastvorljivost i stepen jonizacije leka određuju se pH vrednosti sadržaja želuca i creva. Mora se naglasiti da se lijekovi dobro apsorbiraju pasivnom difuzijom u rektumu, što služi kao osnova za rektalno davanje lijekova. Vrste pasivnog transporta prikazane su na Sl. 2.4.

Rice. 2.4.

Voda, elektroliti i male hidrofilne molekule (na primjer, urea) se prenose u krv drugim mehanizmom - filtracija kroz pore u crijevnom epitelu. Filtracija kroz pore je važna za apsorpciju lijekova s ​​molekulskom težinom manjom od 100 Da i odvija se duž gradijenta koncentracije.

Koristi specijalizirane mehanizme u ćelijskim membranama za trošenje energije za transport specifičnih iona ili molekula protiv gradijenta koncentracije. Karakterizira ga selektivnost i zasićenost. Tokom aktivnog transporta postoji konkurencija između supstanci za opšti transportni mehanizam (na primer, tokom apsorpcije određenih vitamina i minerala). Stupanj apsorpcije ovisi o dozi lijeka, jer je moguć fenomen "zasićenja proteina nosača". Karakteristike aktivnog transporta prikazane su na Sl. 2.5.

Glavni usisni mehanizam ksenobiotici (sintetizovane lekovite supstance) – pasivna difuzija. Za materije prirodnog porekla, kao što su aminokiseline, vitamini, esencijalni mikroelementi itd., tijelo ima specijalizirane aktivne mehanizme transporta. U ovom slučaju, glavni put apsorpcije je aktivni transport, a pasivna difuzija počinje igrati ulogu tek pri vrlo visokim koncentracijama.

Apsorbiraju se lijekovi s velikim molekulima ili kompleksi lijeka s velikom transportnom molekulom pinocitoza. U tom slučaju dolazi do invaginacije epitelne membrane crijeva i formiranja vezikule (vakuole) ispunjene zarobljenom tekućinom zajedno s lijekom. Vakuola migrira kroz citoplazmu ćelije na suprotnu stranu i ispušta svoj sadržaj u unutrašnje okruženje tela. Međutim, pinocitoza nije neophodna za apsorpciju lijekova i koristi se samo

u rijetkim slučajevima (na primjer, kada se apsorbira kompleks cijanokobalamina s proteinom - unutarnji Castle faktor).

Rice. 2.5.

Moderne tehnologije kontroliranog oslobađanja u proizvodnji lijekova koriste takve tehnološke tehnike kao što su:

• upotreba pomoćnih tvari;
• granulacija;
• mikrokapsulacija;
• korištenje specijalnog prešanja;
• premazivanje školjkama itd.

Uz njihovu pomoć možete promijeniti vrijeme raspadanja tablete, brzinu otapanja ili otpuštanja lijeka, mjesto otpuštanja i trajanje boravka u određenoj zoni gastrointestinalnog trakta (iznad prozora za apsorpciju). A to, zauzvrat, određuje brzinu i potpunost apsorpcije, dinamiku koncentracije lijeka u krvi, tj. bioraspoloživost lijeka. Za neke lijekove tablete se prave od mikročestica s adhezivnim svojstvima koje se „lijepe“ za sluznicu, ili tablete koje nabubre u želucu toliko da lebde na površini i (ili) ne mogu proći kroz pilorični sfinkter u crijevo. Na brzinu kojom se tablete raspadaju u želucu utiče način njihove proizvodnje. Dakle, obične (komprimovane) tablete su jače od trituriranih (ukalupljenih) tableta. Brzina dezintegracije također ovisi o pomoćnim tvarima koje se koriste za davanje potrebnih svojstava smjesi tableta (protočnost, plastičnost, kompresibilnost, sadržaj vlage, itd.).

Enteričke tablete se pripremaju oblaganjem gastrorezistentnim premazom ili komprimovanjem granula ili mikrokapsula prethodno obloženih takvim premazom. Ako je potrebno, ljuske mogu pružiti duže odlaganje rastvaranja od 1 sata koliko tableta provede u želucu. Obloga može biti prilično debela, na primjer šećerna obloga, koja ponekad ima veću masu od jezgre tablete koja sadrži ljekovitu supstancu. Tanke filmske ljuske (manje od 10% težine tablete) mogu se napraviti od celuloze, polietilen glikola, želatine, arapske gume itd. Odabirom ljuske i uvođenjem dodatnih supstanci moguće je usporiti povećanje koncentracije aktivne tvari u krvi, što je važno za smanjenje rizika od razvoja neželjene reakcije i (ili) pomjeranje vremena za postizanje maksimalno za nekoliko sati ako je potrebno produžiti djelovanje lijeka i time smanjiti učestalost primjene kako bi se povećala usklađenost. Tablete s produženim oslobađanjem (retard), na primjer, obično se pripremaju komprimiranjem mikrogranula lijeka u biopolimernu ljusku ili distribucijom u biopolimernu matricu. Postepenim (sloj po sloj) otapanjem baze ili ljuske oslobađaju se uzastopni dijelovi ljekovite tvari. Moderne visokotehnološke metode isporuke omogućuju postizanje postupnog, ujednačenog oslobađanja lijeka, na primjer, stvaranjem osmotskog tlaka unutar kapsule s aktivnom tvari. Na osnovu ovog principa, novi oblici doziranja poznatih lijekova nifedipina (Corinfar Uno), indapamida (Indapamide retard-Teva), piribedila (Pronoran®), tamsulozina (Omnic Okas), glipizida (Glibenez retard), trazodona (Trittiko) su kreirani. Kontrolirano oslobađanje može se postići korištenjem mikrokapsula s ljekovitom tvari obloženim posebnim polimerom u tabletama. Nakon što se vanjski sloj otopi, tekućina počinje teći u kapsulu i kako se jezgro otapa, lijek se postepeno oslobađa i difundira kroz membranu kapsule. Glavni faktor koji ograničava proizvodnju i upotrebu takvih doznih oblika ostaje zahtjev za oslobađanjem svih aktivnih sastojaka tijekom prolaska tablete kroz glavna mjesta apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu - 4-5 sati.

Poslednjih godina sistemi nanočestica su se koristili za isporuku lekova. Lipidne nanočestice (liposomi) imaju očigledne prednosti zbog visokog stepena biokompatibilnosti i svestranosti. Ovi sistemi omogućavaju stvaranje lijekova za lokalni, oralni, inhalacijski ili parenteralni način primjene. Dokazana sigurnost i djelotvornost lijekova na bazi liposoma učinila ih je privlačnim kandidatima za farmaceutske proizvode, kao i za vakcine, dijagnostiku i nutraceutike. Liposom u ćeliji prikazan je na Sl. 2.6. Liposomi su slični vezikulama koje se sastoje od mnogo, nekoliko ili samo jednog fosfolipidnog dvosloja. Polarna priroda jezgra omogućava poboljšanu isporuku polarnih molekula lijeka koje je potrebno inkapsulirati. Lijek inkapsuliran u liposomu prikazan je na Sl. 2.7. Amfifilni i lipofilni molekuli se otapaju u fosfolipidnom dvosloju prema njihovom afinitetu prema fosfolipidima. Formiranje dvoslojnih niosoma moguće je uz učešće nejonskih surfaktanata umjesto fosfolipida.

Rice. 2.6.

Rice. 2.7.

Posebne tehnološke probleme za programere predstavljaju kombinovani preparati koji sadrže više aktivnih supstanci koje zahtevaju različite uslove za optimalnu apsorpciju. Naravno, ako su zahtjevi za mjesto i vrijeme apsorpcije isti za komponente, smjesu možete jednostavno tabletirati ili, ako je potrebno (na primjer, ograničiti kontakt između komponenti tokom skladištenja), prethodno granulirati i kapsulirati komponente. Ako komponente zahtijevaju različite dijelove gastrointestinalnog trakta za optimalnu apsorpciju, tada se tablete presuju iz granula s različitim brzinama rastvaranja. U ovom slučaju, također je moguće koristiti višeslojno tabletiranje ili tehnologije kontroliranog oslobađanja. Tipično, sastav kombiniranog lijeka ne uključuje komponente koje negativno utječu na sigurnost, apsorpciju ili farmakološko djelovanje međusobno.

Ako se komponente kompleksnog lijeka moraju apsorbirati u različito vrijeme (ali na istom mjestu u gastrointestinalnom traktu), onda ne postoji alternativa odvojenoj primjeni.

Sublingvalna administracija koristi se za nitroglicerin, jer lijek odmah ulazi u opći krvotok, zaobilazeći crijevni zid i jetru. Međutim, većina lijekova se ne može uzimati na ovaj način jer su manje aktivni ili iritantni.

Rektalna primjena koristi se u slučajevima kada pacijent ne može uzimati lijek na usta zbog mučnine, nemogućnosti gutanja ili ako ne može jesti (na primjer, nakon operacije). U rektalnim čepićima, lijek se miješa sa supstancom niskog taljenja koja se otapa nakon umetanja u rektum. Tanka sluznica rektuma dobro je opskrbljena krvlju, pa se lijek brzo apsorbira, zaobilazeći jetru pri prvom prolazu.

Put ubrizgavanja ( parenteralna primena ) uključuje subkutane, intramuskularne i intravenske metode primjene lijeka. Za razliku od oralne primjene, lijekovi koji se daju parenteralno ulaze u krvotok, zaobilazeći crijevni zid i jetru, pa je takvo davanje praćeno bržim i reproduktivnijim odgovorom. Parenteralna primjena se koristi u sljedećim situacijama: pacijent ne može uzimati lijekove oralno, lijek mora ući u organizam brzo i u određenoj dozi, a također se slabo ili nepredvidivo apsorbira.

At potkožne injekcije igla se zabada pod kožu, a lijek ulazi u kapilare i potom se prenosi krvotokom. Subkutana primjena se koristi za mnoge proteinske lijekove, poput inzulina, koji se, kada se uzimaju oralno, probavljaju u gastrointestinalnom traktu. Lijekovi za takve injekcije mogu biti suspenzije ili relativno netopivi kompleksi: to je neophodno da bi se usporio njihov ulazak u krv (od nekoliko sati do nekoliko dana ili duže) i smanjila učestalost primjene.

Ako trebate primijeniti veliku količinu lijekova, intramuskularne injekcije poželjnije od potkožnih injekcija. Za takve injekcije koristi se duža igla.

At intravenske injekcije igla se ubacuje direktno u venu. Ovo je tehnički teže izvesti u odnosu na druge metode primjene, posebno kod osoba s tankim, pokretnim ili sklerotiziranim venama. Intravenski put primjene, jedna injekcija ili kontinuirano ukapavanje, najbolji je način da se lijek dopremi na željeno odredište brzo i u točnoj dozi.

Transdermalna primjena koristi se za lijekove koji se mogu unijeti u tijelo pomoću flastera koji se stavlja na kožu. Takvi lijekovi, ponekad pomiješani s kemikalijama kako bi se olakšao prodor kroz kožu, ulaze u krvotok polako i kontinuirano satima, danima ili čak sedmicama bez injekcije. Međutim, neki ljudi doživljavaju iritaciju kože na mjestu kontakta s flasterom. Osim toga, s ovom primjenom, lijek se možda neće dovoljno brzo uneti kroz kožu. Transdermalno se daju samo lijekovi koji se prepisuju u relativno malim dnevnim dozama, kao što su nitroglicerin (za anginu), nikotin (za prestanak pušenja) i fentanil (za ublažavanje bolova).

Neki lijekovi, kao što su plinovi za opću anesteziju i aerosolizirani tretmani za astmu, mogu se unijeti u tijelo udisanjem (udisanje). Oni ulaze u pluća i odatle ulaze u krvotok. Relativno malo lijekova se uzima na ovaj način.

Konstanta brzine apsorpcije (TO a) karakteriše brzinu ulaska sa mesta injekcije u krv.

Dijagram farmakokinetike lijekova prikazan je na Sl. 2.8.

Rice. 2.8. Farmakokinetika lijekova(šema)

Distribucija, metabolizam, izlučivanje lijekova

Distribucija se mijenja s povećanjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (meningitis, encefalitis, ozljeda glave, šok, unos kofeina, aminofilina) i smanjenjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (prednizolon, inzulin).

Hidrofilna jedinjenja slabije prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (manja učestalost nuspojava na centralni nervni sistem).

Distribucija se mijenja kada se lijek prekomjerno akumulira u tkivima (lipofilna jedinjenja) u slučajevima gojaznosti. Volumen distribucije lijeka ( V d) karakteriše stepen njegovog preuzimanja u tkivima iz krvne plazme (seruma). V d ( V d = D/C 0) – uslovna zapremina tečnosti u kojoj se mora rastvoriti celokupna doza leka koja ulazi u organizam ( D ) do mv seruma (C0). Distribucija se mijenja sa hipoproteinemijom (hepatitis, gladovanje, glomerulonefritis, starost), hiperproteinemijom (Crohnova bolest, reumatoidni artritis), hiperbilirubinemijom.

Faze biotransformacije lijeka prikazane su na Sl. 2.9. Metabolizam lipofilnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalost doza) i istovremenom primjenom nekoliko lijekova. Mnogi vitamini, posebno vitamin B6, su kofaktori enzima koji metaboliziraju lijekove. Dakle, hrana bogata vitaminom B6 povećava brzinu razgradnje levodope. To smanjuje koncentraciju dopamina u krvi. Ozbiljnost efekata antiparkinsonika je smanjena. S druge strane, nedostatak vitamina B6 može smanjiti brzinu metabolizma lijekova kao što su izoniazid i drugi.

Potpuni klirens lijeka (C1 t) karakterizira brzinu čišćenja lijeka iz tijela. Postoje bubrežni (Clr) i ekstrarenalni ( Cl er) klirensi, koji odražavaju izlučivanje ljekovite supstance, odnosno urinom i drugim putevima (prvenstveno žuči). Ukupni klirens je zbir bubrežnog i ekstrarenalnog klirensa. Poluživot ( T 1/2) - vrijeme potrebno za prepolovljenje koncentracije lijeka u krvi ovisi o konstanti brzine eliminacije ( T 1/2 = 0,693/K el) . Konstante brzine eliminacije (TO el) i izlučivanje (TO ate) karakteriziraju, odnosno, brzinu nestanka lijeka iz tijela kroz biotransformaciju i izlučivanje, brzinu izlučivanja urinom, fecesom, pljuvačkom, itd. Eliminacija hidrofobnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalosti doza), zatajenje srca.

Eliminacija lijekova se mijenja istovremenom primjenom lijekova koji inhibiraju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre (cimetidin). Izlučivanje hidrofilnih lijekova mijenja se s promjenom pH urina, smanjenjem aktivne tubularne sekrecije (hipoksija, infekcija, intoksikacija). Reapsorpcija i sekrecija elektrolita i neelektrolita u nefronu prikazani su na Sl. 2.10.

• Kuznjecova N.V. Klinička farmakologija. M., 2013.
• Katzung B. G. Osnovna i klinička farmakologija. M.: Binom, 1998.

Ključna pitanja za diskusiju

Apsorpcija lijekova s ​​mjesta ubrizgavanja u krv. Usisni mehanizmi. Faktori koji utiču na proces apsorpcije. Transport ljekovitih tvari u krvi.

Značaj vezivanja lijekova za proteine ​​plazme.

Raspodjela droga u tijelu. Faktori koji utječu na distribuciju lijekova u tijelu. Histohematonske barijere. 1 krvno-moždane i placentne barijere. Krugovi cirkulacije ljekovitih tvari; enterohepatična cirkulacija i njen značaj. Farmakokinetički pokazatelji koji karakterišu procese apsorpcije i distribucije. Bioraspoloživost ljekovitih supstanci i metode za njen proračun.

Određivanje početnog nivoa

Upute: Odaberite jedan ili više tačnih odgovora za test pitanja u nastavku.

Opcija I

A. Apsorpcija droga. B. Raspodjela lijekova u tijelu. B. Interakcija sa ciljevima u telu. D Farmakološki efekti. D. Metabolizam. E. Izlučivanje.

2. Glavni mehanizam apsorpcije lekovitih supstanci iz FA u krv:

A. Filtracija. B. Pasivna difuzija. B. Aktivni transport. G. Pinocitoza.

3. Sa povećanjem jonizacije slabih elektrolita, njihova apsorpcija “iz masnih kiselina” u krv:

A. Intenzivira se. B. Smanjenje. B. Ne mijenja se.

4. Apsorpcija lijekova mehanizmom pasivne difuzije:

5. Lijekovi vezani za proteine ​​krvne plazme:

A. Farmakološki aktivan. B. Farmakološki neaktivan. B. Sporo se metabolizira, D. Ne izlučuje se bubrezima.

Opcija 2

1. Koncept "farmakokinetike" uključuje:

A. Apsorpcija droga. B. Taloženje medicinskih supstanci. B. Lokalizacija akcije. D Biotransformacija. D. Izlučivanje.

2. Lakše je prodrijeti kroz histohematske barijere:

A. Polarne hidrofilne supstance. B. Nepolarne lipofilne supstance.

3. Sljedeće se dobro apsorbira iz GCT u krv:

A. Jonizovani molekuli. B. Peionizirani molekuli. B. Hidrofilni molekuli. D. Lipofilni molekuli.

4. Apsorpcija lekovitih supstanci putem aktivnog transportnog mehanizma:

A. Praćeno trošenjem metaboličke energije. B. Nije praćeno trošenjem metaboličke energije.

5. Ljekovite supstance koje se ne vezuju za proteine ​​krvne plazme:

O. Imaju farmakološke efekte. B. Nemaju farmakološke efekte. B. Izlučuje se putem bubrega. D. Ne izlučuje se bubrezima.

Samostalan rad

Zadatak I. Popunite tabelu:

Mehanizmi apsorpcije lijekova u krv i njihove karakteristike

Zadatak 2. Popunite tabelu. Na osnovu podataka u tabeli odredite koji se od lijekova može koristiti kao sredstvo:

A. Za ublažavanje napada angine. B. Za prevenciju i liječenje angine pektoris.

Zadatak 3. Popunite tabelu.

Farmakokinetički parametri

Na osnovu farmakokinetičkih parametara, razgovarajte sa svojim učiteljem o pitanjima o:

Brzina i potpunost apsorpcije;

Brzina razvoja maksimalnog farmakološkog učinka;

Nivo slobodnih i vezanih molekula u krvnoj plazmi;

Raspodjela u organima i tkivima i mogućnost njihove upotrebe tokom trudnoće i dojenja.

Zadatak 4. Situacioni zadatak.

Zdravim dobrovoljcima je davan atorvastatin (Liprimar) intravenozno u 1 ml 1% rastvora i oralno u tabletama u dozi od 10 mg.

Površina ispod krive (A11C) “koncentracija u krvi – vrijeme” kod intravenske primjene iznosila je 44,5 μg/min/ml*\, a kod oralne primjene 43,2 μg/min/ml-1.

Izračunajte bioraspoloživost tableta atorvastatina (Liprimar).

Eksperimentalni rad

Eksperiment 1. Dva izolirana želuca pacova su napunjena

0,2% rastvor acetilsalicilne kiseline i 5% rastvor analgina. pH okoline u želucu, jednak 2, postavljen je na 0,1 N. NS rješenje). Dva izolovana komada tankog crijeva pacova (dužine 5-8 cm) također se pune 0,2% otopinom acetilsalicilne kiseline i 5% otopinom analgina. pH vrijednost crijevne sredine je 8,0. se postavlja sa 2% rastvorom NaHCO. Želuci i delovi tankog creva ispunjeni acetilsalicilnom kiselinom stavljaju se u hemijske čaše sa 0,9% rastvorom NaCl, u koje se dodaju indikatori PeClH. Želuci i delovi tankog creva napunjeni rastvorom analgina stavljaju se u čašu sa prethodno pripremljenim indikatorom (5 ml 95% etil alkohola + 0,5 ml razblaženog HC1 + 5 ml 0,1 N rastvora ED03). Brzina i potpunost apsorpcije lekovitih supstanci se ocenjuje po vremenu pojave boje i njenom intenzitetu. Rezultati se bilježe u tabeli i izvodi se zaključak o ovisnosti apsorpcije ljekovitih tvari iz želuca i crijeva o njihovim acidobaznim svojstvima:

Kontrola savladanosti teme (testni zadaci)

Uputstva; odaberite jedan ili više tačnih odgovora za test pitanja ispod, opcija /

/. Koji mehanizam apsorpcije lijeka prati trošenje metaboličke energije T L. Pinocitoza. B. Ultrafiltracija. B. Pasivna difuzija. D. Aktivni transport.

2. Molekule ljekovitih supstanci povezane sa 6 proteina u krvnoj plazmi:

A. Farmakološki aktivan. G>. Izlučuje se putem bubrega.

B. Farmakološki neaktivan. D. Ne izlegu se noću. D. Stvoriti depo lijeka u krvi.

3. Sa povećanjem disociranih molekula ljekovite supstance, njena apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta:

L. Smanjuje. B. Povećava.

4. Ljekovite supstance prelaze iz tijela majke u tijelo fetusa putem:

A. Krvno-moždana barijera. B. Placentarna barijera. B. Krvno-oftalmološka barijera.

5. Hidrofilne ljekovite supstance se uglavnom distribuiraju u:

A. Međućelijska tečnost. B. Bubrezi. V. Depo masti.

6. Količina nepromijenjenog lijeka koja je dospjela u krvnu plazmu, u odnosu na primijenjenu dozu lijeka, naziva se:

A. Usisavanje. B. Izlučivanje. B. Biotransformacija. D. Bioraspoloživost.

7. Kako će se promeniti efekat digoksina pri istovremenoj primeni sa diklofenakom, ako je poznato da potonji istiskuje digoksin iz kompleksa sa proteinima plazme?

A. Povećaće se. B. Smanjit će se. V. Nije se promijenilo.

8. Koji faktori utiču na distribuciju lijekova u tijelu*

A. Fizičko-hemijska svojstva. B. Sposobnost prodiranja kroz histohematske barijere. B. Brzina protoka krvi u organima i tkivima. D. Sposobnost vezivanja za proteine ​​krvne plazme. D. Tako je.

9. Osnovne lekovite supstance koje se uzimaju oralno i gno optimalno se apsorbuju u:

A. Stomak. B. Duodenum. B. Cijelom dužinom CT skeniranja gastrointestinalnog trakta.

Opcija 2

1. Koji mehanizam apsorpcije karakteriše izbočenje ćelijske membrane, hvatanje sitnih kapljica tečnih ili čvrstih čestica i njihov prolazak u ćeliju?

A. Pasivna difuzija. B. Aktivni transport. B. Filtracija. G. Pinocitoza.

2. Ljekovite supstance kisele prirode koje se uzimaju oralno optimalno se apsorbiraju u:

A. Stomak. B. Duodenum. B. Rektum. D U cijelom gastrointestinalnom traktu.

3. Ljekovite tvari prolaze iz krvi u moždane stanice.