Klinička farmakologija antivirusnih lijekova. Antivirusni agensi. Klasifikacija. Mehanizmi djelovanja. Aplikacija. Nuspojave
Dom Antivirusni lijekovi su lijekovi namijenjeni za liječenje raznih virusnih bolesti: gripa, herpes, HIV infekcija itd. Koriste se i u preventivne svrhe. Bakterije i virusi koji mogu uzrokovati prehladu (akutne respiratorne infekcije) su stalno prisutni okruženje . Prvi lijek predložen kao specifično antivirusno sredstvo bio je K tiosemikarbazon. Antivirusni lijekovi su namijenjeni za liječenje raznih virusnih bolesti (gripa, herpes, HIV infekcija itd.). Postoji mnogo manje antivirusnih lijekova s klinički dokazanom djelotvornošću od antibiotika. U međuvremenu, prvi antivirusni lijekovi su nabavljeni tek kasnih 1970-ih. Nisu razvijeni specifični antivirusni lijekovi za liječenje infektivne mononukleoze (EBV infekcija). Postoje li antivirusni lijekovi širok spektar delovanja protiv svih virusa gripa? Koji se od njih može dati djeci? Antivirusni lijekovi: arbidol, anaferon, oscillococcinum itd. Za gripu se koristi kompleks etiotropnih, patogenetskih i simptomatskih sredstava, antivirusnih lijekova, usmjerenih na uzročnika bolesti, detoksikaciju organizma, povećanje obrambenih snaga, otklanjanje upalnih i drugih promjena. Antivirusni lijekovi u liječenju ARVI IN kompleksan tretman ARVI treba koristiti direktne antivirusne lijekove sa širokim spektrom djelovanja protiv respiratornih virusa. Raspon lijekova koji se koriste u liječenju ARVI i gripe je širok i raznolik. U Rusiji se koriste originalni antivirusni lijekovi, stvoreni na temelju domaćih dostignuća. Antivirusni lijek remantadin Za gripu uzrokovanu virusima tipa A i B, lijek je efikasan oseltamivir(Tamiflu) odrasli i deca starija od 12 godina, 0,075 g 2 puta dnevno tokom 5 dana. Efikasna je upotreba lekova koji stimulišu proizvodnju sopstvenih endogenih interferona, tj. lijekovi koji induciraju interferon i imunomodulatori (arbidol, amixin, neovir, cikloferon). Antivirusni lijek Arbidol učinkovit protiv virusa gripe A i B i patogena drugih akutnih respiratornih virusnih infekcija. Propisuje se odraslima i djeci starijoj od 12 godina po 0,2 g 3-4 puta dnevno prije jela 3-5 dana. SZO ne smatra arbidol ili druge hemijski srodne supstance kao obećavajuće antivirusne lekove. Lijek je nisko toksičan lijekovi(prosječna smrtonosna doza - više od 4 g/kg). Amiksin - učinkovit protiv virusa gripe i patogena svih akutnih respiratornih virusnih infekcija. Terapijske doze za odrasle: 0,125 g 1 put dnevno oralno nakon jela 2 dana za redom, zatim 0,125 g svaki drugi dan (ali ne više od 6 tableta po kursu liječenja). Neovir koristi se u liječenju gripe i ARVI uzrokovanih virusima parainfluence, rinovirusima, RS virusom, adenovirusima, virusima herpesa. U terapijske svrhe preporučuje se od jedne injekcije intramuskularno 2 ml 12,5% otopine do četiri injekcije u razmaku od 48 sati (ovisno o težini bolesti). cikloferon - induktor endogenog interferona s izraženim antivirusnim, imunomodulatornim i protuupalnim djelovanjem. Terapijske doze za nekomplikovanu gripu: 1. dana po 4 tablete, 2., 4. i 6. dana po 2 tablete (po 0,15 g) 1 put dnevno prije jela. Cikloferon liniment 5% koristi se za vanjsku intranazalnu primjenu. Za grip koji se javlja u blagom do umjereno nekomplikovanom obliku koriste se preparati alfa interferona - humani leukocitni interferon (HLI) niske antivirusne aktivnosti. Kapa se u nosne prolaze po 5 kapi najmanje 5-6 puta dnevno, ili se daje u obliku inhalacija 2 puta dnevno (2-3 dana) kada se pojave prvi simptomi. kliničkih simptoma gripe i drugih akutnih respiratornih infekcija. ChLI sa visokim antivirusnim djelovanjem koriste se u injekcijama za tešku i kompliciranu gripu i druge akutne respiratorne virusne infekcije kod odraslih. Da bi se poboljšala drenažna funkcija bronhija i poboljšala evakuacija sluzi i sputuma, potrebno je provoditi tople, vlažne inhalacije koje sadrže sodu i bronhodilatatore (solutan, aminofilin, efedrin). Inhalacije se izvode do 15 minuta, 2 puta dnevno tokom 4 dana. Za teški rinitis koristi se 2-5% otopina za intranazalnu primjenu. efedrin, 0,1% rastvor (ili emulzija) sanorina, naftizin, galazolin. Prepisivanje antibiotika ili sulfonamida za prevenciju komplikacija (pneumonije) kod pacijenata sa nekomplikovanom gripom neopravdano, jer često doprinosi razvoju ovih komplikacija. Kompleksno liječenje bolesnika s teškim oblicima gripe, osim patogenetskog i simptomatskog, uključuje i specifičnu etiotropnu terapiju. Ima najveću efikasnost donorski imunoglobulin protiv gripe(gama globulin) ubrizgan u ranih datuma bolesti, 3-6 ml intramuskularno sa intervalom od 8-12 sati (za djecu - 0,15-0,2 ml na 1 kg tjelesne težine dnevno) dok se ne postigne izražen terapeutski učinak. Pomažu li ovi lijekovi kod infekcije adenovirusom? Bolesnicima sa lakšim i umjerenim oblicima nekomplikovane adenovirusne infekcije, kao kod gripe, provodi se patogenetsko i simptomatsko liječenje u ambulantnim uvjetima (za vojna lica - u izolaciji medicinskog centra); Bolesnici sa teškim i komplikovanim oblicima leče se u infektivnim bolnicama. Kompleksna terapija za ove pacijente uključuje intramuskularna injekcija 6 ml normalnog imunoglobulina koji sadrži specifična antitijela protiv adenovirusa, kao i intravenska primjena otopina za detoksikaciju (5% otopina glukoze 500 ml sa askorbinskom kiselinom, hemodez 200-300 ml), kompleks vitamina, vlažni kisik kroz nazalne katetere. Antivirusni čaj je koristan za infekciju adenovirusom. Ublažava bolove u trbuhu koji prate ovu prehladu. Ako su oči zahvaćene, imunoglobulin se ukapava u konjunktivalnu vrećicu. Kod membranoznog konjunktivitisa, isprati oči 2% rastvorom borne kiseline, ukapati 20-30% rastvor natrijum sulfacila (albucida), 0,2% rastvora dezoksiribonukleaze (u destilovanoj vodi), a iza naneti 0,25-0,5% tebrofen mast. ivice očnih kapaka. S razvojem akutnog laringotraheobronhitisa sa stenozom larinksa (lažni sapi), intramuskularno se propisuje litička smjesa (2,5% otopina aminazina u kombinaciji s 1% otopinom difenhidramina i 0,5% otopinom novokaina - sve u dozama prilagođenim dobi). Oralno - prednizolon, počevši od 15-20 mg, uz postupno povećanje doze. Kurs hormonske terapije je 5-7 dana. Za upalu pluća, kompleksna terapija adenovirusne infekcije pojačava se propisivanjem antibiotika. Za stafilokoknu pneumoniju, oksacilin i meticilin su indicirani u uobičajenim dozama specifičnim za dob tijekom 7-14 dana. Osnova terapije pacijenata sa herpetičnim infekcijama su etiotropne mere koje se sprovode uz pomoć hemoterapijskog leka aciklovir (sinonimi - virolex, zovirax), interferona i interferonogena - amiksina i dr. Njihova efikasnost je mnogo veća kada se lečenje započne rano (u prvih dana bolesti). Za herpetične lezije kože i sluzokože, uključujući genitalni herpes, aciklovir se propisuje 200 mg 5 puta dnevno tokom 7-10 dana ili amiksin 0,125 g 1 put dnevno 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12. , 14, 16 i 18 dana (10 tableta po kursu tretmana). U slučaju bolesti praćene pojedinačnim sitnim elementima osipa na koži ili usnama, možete se ograničiti na uzimanje Amixina i lokalnu primjenu 5% Zovirax masti (krema). Za herpetički proktitis treba propisati aciklovir 400 mg Za generalizirane i visceralne oblike herpetične infekcije preporučuje se intravenska primjena otopine aciklovira u dozi od 15-30 mg/kg dnevno (dnevna doza se daje u 3 doze - svakih 8 sati) u trajanju od najmanje 10 dana i pripravaka interferona (reaferon 1-3 miliona .U/dan ili itd.). Za herpetične lezije rožnice potrebno je lokalno koristiti otopine interferona, vidorabina i aciklovira. Uz etiotropno liječenje provode se i patogenetske (koje odgovaraju kliničkom obliku bolesti) mjere. Prognoza. Generalizirana herpetična infekcija, kao i kod encefalitisa, hepatitisa, upale pluća, u nedostatku etiotropne terapije završava se smrću u 60-90% slučajeva. Herpetična infekcija oka može uzrokovati gubitak vida. Herpetična infekcija kože i sluzokože kod osoba zaraženih HIV-om može biti zakomplikovana dubokim ulceroznim procesom sa tendencijom da postane hroničan.Liječenje blažih i umjerenih oblika gripe provodi se kod kuće, teških i komplikovanih oblika - u infektivnoj bolnici.
ANTIVIRALNI LIJEKOVI ZA ADENOVIRALNE INFEKCIJE
ANTI-VIRALNI LIJEKOVI ZA HERPETIČKE INFEKCIJE
5 puta dnevno tokom 8-12 dana i amiksin 0,125 g - 1 put dnevno 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 i 18 dana lečenja (10 tableta po kursu terapije).
MINISTARSTVO OBRAZOVANJA I NAUKE UKRAJINE
UKRAJINSKI DRŽAVNI HEMIJSKO-TEHNOLOŠKI UNIVERZITET
Katedra za hemijske tehnologije
NASTAVNI RAD
"ANTIVIRALNI LIJEKOVI"
Dnjepropetrovsk 2005
UVOD
1. OPĆE ODREDBE
2. ISTORIJA STVARANJA ANTI-VIRUSNIH LIJEKOVA
3. KLASIFIKACIJA antivirusnih sredstava
A) Interferon
Induktori interferona
B) Derivati amantadina i drugih grupa sintetičkih jedinjenja
B) Nukleozidi
D) Antivirusni lijekovi biljnog porijekla
4. MEHANIZAM BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
4.1. Lijekovi protiv gripe
4.2. Antiherpetički i anticitomegalovirusni lijekovi
4.3. Lijekovi koji utiču na virus humane imunodeficijencije (HIV) (zidovuzin, fosfonoformat)
4.5. Amiksin - mogućnosti i izgledi za upotrebu u kliničkoj praksi
4.5.1. Naziv i opis lijeka Amiksin
4.5.2. Antivirusno djelovanje i indukcija stanica koje proizvode interferon.
4.5.3. Utjecaj na imunološki sistem i upalni proces.
4.5.4. Farmakokinetika
4.5.5. Pretkliničke studije antivirusne aktivnosti lijeka
5.1. Novi putevi za sintezu tiloron hidrohlorida
5.2. Priprema bonaftona (6-bromo-1,2-naphthoquinone)
5.3. GOSSIPOL
5.4. DOBIVANJE INTERFERONA ALFA LEUKOCITA
7. TABELA ANTIVIRALNIH LIJEKOVA
LITERATURA
RJEČNIK POJMOVA
UVOD
Virusi su nećelijski oblici života koji imaju svoj genom i sposobni su da se razmnožavaju samo u ćelijama razvijenijih stvorenja. Viruse karakteriziraju dva oblika postojanja: ekstracelularni i intracelularni (reproducirajući). Virusi se po sastavu razlikuju u dvije velike grupe: jednostavne i složene. Prvi se sastoje samo od proteina i nukleinske kiseline, dok kompleksni virusi, uz ove komponente, sadrže lipide i ugljikohidrate u obliku glikoproteina. Viruse karakterizira širok spektar oblika nukleinskih kiselina, uključujući oblike RNK i DNK koji su odsutni u ćelijskim oblicima života.
Virusi se razmnožavaju unutar ćelije. Mnoge viruse ćelije preuzimaju pinocitozom. Kada uđu u ćeliju, oslobađaju se iz ljuske. Prve faze razvoja virusa u ćeliji, općenito govoreći, sastoje se u izgradnji takozvanih ranih proteina, tj. proteini enzimi neophodni da virus replicira svoje nukleinske kiseline. Takozvani kasni proteini su uključeni u formiranje proteinskih ljuski kćeri virospora. Od enzima u virusima koji sadrže DNK, jedan od prvih koji će se sintetizirati je RNA polimeraza, koja gradi RNK glasnicu na lancu DNK. Ova RNK ulazi u ribozome niti i dolazi do sinteze drugih proteina virusne čestice.
Virusi izazivaju razne bolesti. Virusne bolesti su vrlo raznolike i ovise o prirodi virusa, njihovoj virulenciji, putevima ulaska u organizam i prevladavanju prirodnih zaštitnih barijera organizma. Infekcija se može dogoditi putem zraka, hrane, mlijeka, vode, preko raznih predmeta, ubodom krvoprolića (komarci, komarci i krpelji). Jedan od faktora prirodne obrane stanice od virusa je proizvodnja interferona u stanicama, tvari koja stvara otpornost stanica na virus, iako je ovaj zaštitni učinak kratkotrajan.
Interferon je protein niske molekularne težine s antivirusnim svojstvima, koji sadrži određenu količinu ugljikohidrata, uključujući glukozamin. Otvoren 1957 Isaac i Lindenman. Glavno svojstvo interferona je njegovo antivirusno djelovanje koje se očituje u suzbijanju proliferacije infektivnih i onkogenih virusa. Najaktivniji interferon je ljudski interferon. Interferon nema selektivno antivirusno djelovanje i djeluje na gotovo sve viruse.
Interferon ne inaktivira direktno viruse ili njihove nukleinske kiseline, ne ometa adsorpciju i prodiranje virusa u ćeliju, kao ni njegovu deproteinizaciju. Interferon djeluje u intracelularnoj fazi razmnožavanja virusa. Mehanizam kojim interferon stupa u interakciju sa stanicama u kojima izaziva antivirusno stanje ostaje nejasan. Prema nekim autorima, interferon može izazvati antivirusno stanje u ćelijama bez otkrivanja gubitka aktivnosti prema drugima, zaštitni efekat interferona je povezan sa intenzitetom njegove apsorpcije.
Djelovanje interferona je dozvoljeno i na nivou translacije i transkripcije. Prvi je podržan podacima da interferon, bez utjecaja na sintezu virusno specifične RNK, inhibira sintezu virusnih proteina. Ne samo da smanjuje količinu virusa specifičnih polipeptida proizvedenih u inficiranim stanicama, već također dovodi do skraćivanja polipeptidnih lanaca. Pretpostavlja se da interferon može toliko modificirati virusnu RNK da gubi sposobnost sudjelovanja u formiranju polisoma.
Zagovornici djelovanja interferona na nivou transkripcije oslanjaju se na podatke o inhibitornom dejstvu interferona na transkripciju rane virusne RNK. Ova inhibicija je povezana sa supresijom virusom inducirane sinteze uzrokovane virion RNA-ovisnom polimerazom. Najčešća pretpostavka je da je kao rezultat izlaganja interferonu poremećena translacija, što onemogućuje provođenje narednih faza u reprodukciji virusa.
Postoji mnogo agenasa koji potiču stvaranje interferona u ćelijama i tkivima. Zovu se induktori interferona.
1. OPĆE ODREDBE
Takvi enzimi uključuju, na primjer, deoksitilendin kinaze i DNK polimeraze. Tako, na primjer, acilogvanozin (aciklovir), prodirući u ćeliju, fosforilira virusna deoksitimidin kinaza i u obliku trifosfata inhibira DNK polimerazu virusa herpes simpleksa (u većoj mjeri nego DNK polimeraza stanice ). Osim toga, ovaj spoj je ugrađen u DNK virusa. Ribavirin djeluje na drugačiji princip: u obliku 5-trifosfata, on specifično inhibira RNA polimernu DNK transkriptazu virusa. Dobiveni podaci su vrlo obećavajući za stvaranje novih selektivnih antivirusnih agenasa.
Smjer djelovanja antivirusnih sredstava može biti različit. Radi se o različitim fazama interakcije između virusa i ćelije. Tako su poznate supstance koje deluju na sledeći način:
Oni inhibiraju adsorpciju virusa na ćeliju i/ili njegovo prodiranje u ćeliju, kao i proces oslobađanja (“deproteinizacije”) virusnog genoma (midontan, remantadin).
Inhibira sintezu "ranih" proteina enzima virusa (gvanidina).
Inhibira sintezu nukleinskih kiselina (zidovudin, aciklovir, vidarabin, idoksuridin).
Inhibira "sastavljanje" viriona (metisazon).
Povećajte otpornost ćelija na virus (interferoni).
Neki lijekovi su namijenjeni u medicinske svrhe, drugi - prvenstveno za prevenciju virusnih agenasa.
Midantan (adamantanamin hidroklorid, amantadin, viregit, symmetrel) djeluje na mikroviruse, koji su virusi koji sadrže RNK. Vjeruje se da midantan otežava ulazak virusa u ćeliju domaćina, a također inhibira proces oslobađanja virusnog genoma u ćeliji. Dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Izlučuje se uglavnom putem bubrega.
Glavna upotreba midantana je prevencija gripe tipa A2. Neefikasan je kao lijek.
Midantan može imati negativan efekat na centralni nervni sistem (podražljivost, pospanost, tremor, ataksija). Mogući su dispeptički poremećaji i lezije kože. Remantadin (rimantadin hidrohlorid), koji je po hemijskoj strukturi sličan midantanu, ima slična svojstva i indikacije za upotrebu.
Globalni problem je liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Uzrokuje ga poseban retrovirus. Terapija AIDS-a zahtijeva primjenu antiretrovirusne, imunomodulatorne i simptomatske terapije. Od antivirusnih lijekova koristi se samo azidotimidin (3-azido-3-deoksitimidin). Komercijalni preparat azidotimidina naziva se zidovudin (azidotimidin, retrovir). Princip delovanja zidovudina je da, kada se fosforilira u ćelijama, inhibira reverznu transkriptazu virusne DNK. Lijek se dobro apsorbira. Bioraspoloživost približno 65%. Dobro prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Oko 75% lijeka se metabolizira u jetri (formira se azidotimidin glukoronid). Dio zidovudina se izlučuje nepromijenjen bubrezima (prema nekim podacima, 16–18%).
Primjena zidovudina treba započeti što je prije moguće. Njegov terapeutski efekat se manifestuje uglavnom u prvih 6-8 meseci. od početka lečenja. Nažalost, zidovudin ne liječi pacijente, već samo odlaže razvoj bolesti. Osim toga, na njega se razvija rezistencija na retrovirusne lijekove. Trenutno je u toku široka potraga za novim lijekovima i vakcinama, koji su hitno potrebni za promjenu izuzetno nepovoljne epidemiološke situacije sa AIDS-om. Među nuspojavama zidovudina na prvom mjestu su hematološki poremećaji: anemija, neutropenija, trombocitopenija, pancitemija. Moguće su glavobolje, nesanica, mijalgija i depresija bubrežne funkcije. Značajno dostignuće je stvaranje visoko efikasnog antiherpetičnog lijeka anciklovir (Zovirax). Hemijski je derivat gedanina. U ćelijama, anciklovir je fosforiliran. U inficiranim ćelijama, anciklovir trifosfat ima inhibitorni efekat na virusnu DNK polimerazu. Oko 1/5 primijenjene supstance se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija se akumulira nakon 1-2 sata. Bioraspoloživost je oko 20%. 12-15% supstance je vezano za proteine plazme. Prolazi kroz krvno-moždanu barijeru sasvim zadovoljavajuće.
Vidorobin (adenin, arabinozid) je takođe efikasan antivirusni lek. Nakon prodora u ćeliju, vidorobin se fosforilira. Inhibira virusnu DNK polimerazu. Istovremeno, replikacija velikih virusa koji sadrže DNK je potisnuta. U tijelu se djelomično pretvara u arabinozid, koji je manje aktivan protiv virusa hipoksontina.
Uspješno se koristi za herpetički encefalitis (primjenjuje se intravenskom infuzijom), smanjujući smrtnost od ove bolesti za 30 - 75%. Ponekad se koristi za komplikovani herpes zoster. Djelotvoran za herpetički pirotokonjunktivitis.
Idoksuridin (kericid, iduridin, ofton-UDI), koji je analog timidina, integrisan je u molekulu DNK. U tom smislu, on potiskuje replikaciju pojedinačnih DNK virusa. Idoxuridin se koristi lokalno za herpetične infekcije oka (keratitis). Može izazvati iritaciju i oticanje očnih kapaka. Malo koristi za resorptivno djelovanje, jer je toksičnost lijeka značajna.
Metisazon (mirboran) ima izraženu antivirusnu aktivnost. Efikasan je protiv virusa malih boginja. Čini se da je mehanizam djelovanja posljedica činjenice da metizon remeti proces sklapanja viriona, inhibirajući sintezu virusnog strukturnog proteina.
Lijek oksolin je umjereno efikasan protiv adenovirusnog keritokonjunktivitisa, herpetičnog keratitisa i nekih virusnih kožnih oboljenja.
Interferoni se također koriste za sprječavanje virusnih infekcija. Ovo je grupa nutrijenata koji pripadaju glikoproteinima niske molekularne težine koje proizvode tjelesne stanice kada su izložene virusima. Oni čine ćelije otpornim na oštećenja virusima. Interferoni se formiraju na samom početku virusne infekcije. Odlikuje ih širok antivirusni spektar (nemaju specifičnost djelovanja protiv pojedinačnih virusa). Međutim, oni imaju izraženu specifičnost vrste u odnosu na mikrobne ćelije. Interferoni se ponekad nazivaju antivirusnim antibioticima širokog spektra. Virusi ne razvijaju otpornost na interferone. Nekoliko sedmica nakon oporavka, interferoni se ne otkrivaju u krvi. Oni su praktično bezopasni za organizam. Prema dostupnim podacima, u pravilu ne izazivaju senzibilizaciju. Interferoni prodiru u ćeliju i čvrsto se vezuju za nju. Mehanizam njihovog antivirusnog djelovanja očito je posljedica činjenice da izazivaju stvaranje niza enzima od strane ribozoma stanica makroorganizma, koji inhibiraju i RNK i njenu translaciju u virusni protein. To dovodi do supresije reprodukcije virusa. Interferoni praktički ne prolaze kroz krvno-moždanu barijeru. U kliničkoj praksi se koriste interferoni humanih leukocita (α-) i fibroblasta (β-). Interferon je također dobiven genetskim inženjeringom. Mjesto interferona u liječenju virusnih infekcija nije precizno određeno. Manje ili više izražena efikasnost interferona zabilježena je u prevenciji gripe, herpetičnog keratitisa, herpetičnih lezija kože i genitalnih organa itd.
2. ISTORIJA STVARANJA ANTI-VIRUSNIH LIJEKOVA
Prvi lijek predložen kao specifično antivirusno sredstvo bio je tiosemikarbazon, čiji je virucidni učinak opisao G. Domagk (1946). Lijek ove grupe, tiocetozon, ima određenu antivirusnu aktivnost, ali nije dovoljno efikasan; koristi se kao sredstvo protiv tuberkuloze. Derivati ove grupe 1,4-benzokinon-guanil-hidrazinotio-semikarbazon pod nazivom “faringosept” (faringosept, Rumunija) koriste se u obliku “perlingvalnih” (oralno apsorbiranih) tableta za liječenje infektivnih bolesti gornjih disajnih puteva ( tonzilitis, stomatitis itd.)
Nakon toga je sintetiziran metizon koji učinkovito suzbija reprodukciju virusa velikih boginja, a 1959. godine nukleozid idoksuridin, koji se pokazao djelotvornim antivirusnim sredstvom, suzbijajući virus herpes simpleksa i vakciniju (vakcina bolest). Nuspojave pri sistemskoj primjeni ograničile su mogućnost široke primjene idoksuridina, ali je ostao djelotvoran agens za lokalnu primjenu u oftalmološkoj praksi za herpetični kerotitis. Nakon idoksuridina, počeli su se proizvoditi i drugi nukleozidi, među kojima su identificirani visoko učinkoviti antivirusni lijekovi, uključujući aciklovir, ribamidin (ribovirin) i druge. Godine 1964 sintetizovan je amantadin (midantin), a zatim su se remantadin i drugi derivati adamantana pokazali efikasnim antivirusnim agensima. Izvanredno otkriće bilo je otkriće endogenog interferona i utvrđivanje njegove antivirusne aktivnosti. Savremena tehnologija rekombinacije DNK (genetski inženjering) otvorila je mogućnost široke upotrebe interferona za liječenje i prevenciju virusnih i drugih bolesti.
Izuzetan događaj bilo je otkriće endogenog interferona i utvrđivanje njegove antivirusne aktivnosti. Do 1957. interferoni su smatrani čudnim biološkim fenomenom. Period od 1957. do 1967. godine bio je posvećen proučavanju općih obrazaca proizvodnje i djelovanja interferona. U procesu ovog rada utvrđena je univerzalnost fenomena stvaranja ovog proteina u ćelijama svih kralježnjaka (od riba do ljudi) i razvijene osnovne metode za njegovu proizvodnju i prečišćavanje.
Godine 1967. dokazana je vodeća uloga visokomolekularne dvolančane RNK u indukciji interferona i započela je potraga za najaktivnijim lijekovima s izgledima za kliničku primjenu.
U narednih trinaest godina (1967. – 1980.) proučavan je antitumorogeni učinak interferona i njegovih induktora, te su eksperimentalno potkrijepljeni principi superindukcije interferona. U istom periodu teorijski je potkrijepljeno postojanje složenog višekomponentnog mehanizma za proizvodnju i djelovanje interferona, koji je kasnije kulminirao identifikacijom gena i glasničke RNK za interferon i enzima koji sprovode njegovo djelovanje. Osamdesete godine obilježili su sljedeći veliki događaji u proučavanju interferona i njegovih induktora:
1) konačno je formirana doktrina interferonskog sistema;
2) primenom metoda genetskog inženjeringa dobijeni su preparati interferona koji su perspektivni za kliničku upotrebu;
3) dokazana je višestrukost gena za interferon (kod ljudi njihov broj je blizu 30);
4) utvrđuju se indikacije i kontraindikacije za kliničku upotrebu interferona i njihovih induktora.
80-ih i 90-ih godina ustanovljeno je da je djelovanje niza imunostimulirajućih i antivirusnih sredstava (prodignozan, poludanum, arbidol i dr.) povezano sa njihovom interferogenom aktivnošću, odnosno sposobnošću da stimulišu stvaranje endogenog interferona.
Domaći istraživači razvili su brojne sintetičke i prirodne (biljne) lijekove za sistemsku i lokalnu primjenu kod virusnih bolesti (bonafton, arbidol, oksolin, deutiformin, tebrofen, alpizarin itd.). Sada je utvrđeno da je djelovanje niza imunostimulirajućih i antivirusnih sredstava povezano sa njihovom interferonskom aktivnošću, tj. sposobnost stimulacije stvaranja endogenog interferona.
Hronološka tabela antivirusnih događaja
| Godina | Događaj |
| 1946 | Tiosemikarbazon je predložen kao antivirusni agens. |
| Akciju je opisao G. Domagk | 50s |
| 1957 | Zona mješovitog uzgoja je otvorena |
| 1957–1967 | Interferon koji su otkrili Isaacs i Lindenman |
| 1959 | Proučavani su opći obrasci proizvodnje i djelovanja interferona. |
| 1964 | Utvrđena je univerzalnost fenomena stvaranja ovog proteina u stanicama svih kralježnjaka (od riba do čovjeka), te su razvijene osnovne metode za njegovu proizvodnju i pročišćavanje. |
| 1970 | Otkriveno je da idoksuridin djeluje protiv virusa herpes simpleksa |
| Sintetiziran je adamantan, zatim remantadin i drugi derivati adamantana | Otkriven je Tiloron, induktor interferona |
| 1967–1980 | Proučavano je antitumorogeni učinak interferona i njegovih induktora, eksperimentalno su potkrijepljeni principi superindukcije interferona. |
80–90 godina
Utvrđeno je da je djelovanje niza imunostimulirajućih i antivirusnih sredstava (prodignozan, poludanum, arbidol i dr.) povezano sa njihovom interferogenom aktivnošću, odnosno sposobnošću da stimulišu stvaranje endogenog interferona.
3. KLASIFIKACIJA antivirusnih sredstava
Smjer djelovanja antivirusnih sredstava može biti različit. Radi se o različitim fazama interakcije između virusa i ćelije. Dakle, poznate su supstance koje djeluju na sljedeći način:
inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina (zidovudin, aciklovir, vidarabin, idoksuridin);
inhibiraju "sastavljanje" viriona (metisazon);
povećati otpornost ćelija na virus (interferoni)
Ovo je bila klasifikacija antivirusnih sredstava prema njihovom mehanizmu djelovanja.
Na osnovu strukture, antivirusna sredstva se mogu podijeliti na:
1. Derivati adamantana (midantan, remantadin)
2. Analozi nukleozida (zidovudin, aciklovir, vidarabin, idoksuridin)
3. Derivati tiosemikarbazona – metizazon
4. Biološke supstance koje proizvode ćelije makroorganizma (interferoni)
Ali na razumljiviji način, antivirusni lijekovi se mogu podijeliti, ovisno o vrsti bolesti, u grupe:
1. Lijekovi protiv gripe (rimantadin, oksolin, itd.)
2. Antiherpetički i anticitomegalovirusni (tebrofen, rhiodoxon, itd.)
3. Lijekovi koji djeluju na virus humane imunodeficijencije (azidotimidin, fosfanoformat)
4. Lijekovi širokog spektra (interferoni i interferonogeni)
Mashkovsky M.D. stvorio je sljedeću klasifikaciju antivirusnih lijekova:
A) Interferon
interferon.
Leukocitni interferon iz krvi humanih davalaca.
interlock.
Prečišćeni α-interferon dobijen iz krvi donora.
reaferon.
Induktori interferona
Rekombinantni α2-interferon proizveden od bakterijskog soja pseudomonasa, u čiji je genetski aparat integriran gen za humani leukocitni α2-interferon. intron A. Rekombinantni interferon alfa-2b. betaferon.
Rekombinantni humani β1-interferon.
Poludan Prašak ili porozna masa
bijela
, ima imunostimulirajuću aktivnost, tj. sposobnost stimulacije proizvodnje endogenog interferona i ima antivirusni učinak.
neovir.
Akcija je ista kao kod Poludanuma.
B)
Derivati amantadina i drugih grupa sintetičkih jedinjenja
Tebrofen.
Koristi se kao melem za virusna oboljenja oka, kao i za kožna oboljenja virusne ili sumnjive virusne etiologije. Može se koristiti i za lečenje ravnih bradavica kod dece.
Riodoxol.
Ima antivirusna svojstva i ima antifungalni učinak.
Florenal. Ima neutralizirajući učinak protiv virusa.
Metisazon.
Suzbija reprodukciju glavne grupe virusa: djeluje preventivno na virus malih boginja i olakšava tok postvakcinalnih komplikacija, odgađa širenje kožnog procesa i potiče brže sušenje izljeva.
Postoje dokazi o efikasnosti metizazona u liječenju rekurentnog genitalnog herpesa.
IN
) Nukleozidi
Idoxuridine.
Koristi se za keratitis u oftalmologiji. Acyclovir.
Djelotvoran protiv virusa herpes simplex i herpes zoster. Ima imunostimulirajući efekat.
Ganciclovir. U poređenju sa aciklovirom, ganciklovir je efikasniji i, osim toga, deluje ne samo na virus herpesa, već i na citomegalovirus. Famciklovir.
Ima iste funkcije kao ganciklovir.
Ribamidil.
Ribamidil, kao i aciklovir, ima antivirusno djelovanje.
4. MEHANIZAM BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
4.1. Lijekovi protiv gripe
Svi lijekovi iz ove grupe štite ljudske stanice od prodora virusa gripe u njih, jer blokiraju mjesta vezivanja virusa s površinom ćelijske membrane. Ne djeluju na viruse koji su prodrli u ćeliju, pa se koriste za individualnu ili masovnu prevenciju gripe kod osoba u kontaktu sa oboljelima ili za vrijeme epidemije. Svi lijekovi (osim oksolina) se propisuju oralno. Dobro se apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta. U vrlo malom procentu se vezuju za proteine krvne plazme i dobro prodiru u sva tkiva i tečnosti, uključujući i cerebrospinalnu tečnost. Eliminaciju djelimično vrši jetra, a uglavnom bubrezi (90%). Stoga, kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, ponovljene doze lijekova mogu dovesti do akumulacije i biti praćene neželjenim efektima.
4.2. Antiherpetički i anticitomegalovirusni lijekovi
Antiherpetički (tebrofen, riodoksol, idoneuridin, vidarabin, ociklovir, valaciklovir). Anticitomegalovirus (ganciklovir, fosfonoformat).
Svi ovi lijekovi blokiraju replikaciju, tj. ometaju sintezu virusnih nukleinskih kiselina. Vidarabin se primjenjuje lokalno, a za diseminiranu herpes infekciju (encefalitis) primjenjuje se intravenozno. Ali lijek se ne otapa dobro, pa njegova infuzija u velikoj količini tekućine traje oko 12 sati, što je nepoželjno za pacijenta s encefalitisom i cerebralnim edemom. Upotreba vidarabina kroz krvno-moždanu barijeru iznosi približno 30% koncentracije lijeka u krvnoj plazmi.
U jetri se lijek pretvara u arabinozin hipoksantin, ovaj metabolit ostaje aktivan i brzo se distribuira u tkivima. Eliminacija se javlja urinom (50%) i izmetom. Aciklovir, valaciklovir, ganciklovir - propisuju se oralno uz obrok, a također se primjenjuju intramuskularno i intravenozno.
Bioapsorpcija iz gastrointestinalnog trakta je 15-20%, međutim, to je dovoljno da ima efekta. Lijekovi su visoko aktivni i imaju sposobnost selektivne akumulacije u stanicama inficiranim virusom, ali ne i u intaktnim stanicama. Vezanje za proteine krvne plazme je samo 9-30%, tako da lijekovi dobro prodiru u različita tkiva i tekućine. U ljudskom tijelu, valaciklovir se brzo i gotovo potpuno pretvara u aciklovir i valin pomoću enzima valaciklovir hidrolaze. 10-15% aciklovira i ganciklovira prolazi kroz biotransformaciju u jetri. Većina lijekova (80-90%) izlučuje se bubrezima u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita 9-karboksimetoksimetilguanina.
4.3. Lijekovi koji utiču na virus humane imunodeficijencije (HIV) (zidovuzin, fosfonoformat)
Nakon što limfotropni HIV prodre u limfocit, virusna DNK se sintetiše na matriksu (virusna RNK) pod uticajem reverzne transkriptaze (revertaze), što dovodi do oštećenja limfocita. Mehanizam djelovanja aredotimidina i fosfonoformita je blokada imenovanog enzima. U osnovi, lijekovi su efikasni kod nosilaca virusa prije nego se pojave znaci bolesti. Osim ovih lijekova, pojavili su se i novi antiretrovirusni lijekovi: dideoksimicetin i dideoksicidin. Azidovudin se propisuje oralno ili intravenozno. Bioraspoloživost iz gastrointestinalnog trakta je 60%. Veza sa proteinima krvne plazme 35%. Azidotimidin lako prodire u različita tkiva i tečnosti, uključujući cerebrospinalnu tečnost. Podvrgava se biotransformaciji u jetri, njegov glavni metabolit je 5|-o-glukuronid. Izlučivanje - preko bubrega nepromijenjeno (90%) iu obliku metabolita.
4.4. Antivirusni lijekovi širokog spektra (interferoni)
Pod uticajem induktora interferona (brojnih sintetičkih i prirodnih agenasa) dolazi do indukcije, a rezultat je depresija gena za interferon koji su lokalizovani u 2., 9. i, moguće, u 5. i 13. ljudskim hromozomima. Kao odgovor na indukciju, u ćelijama ljudskog tijela dolazi do stvaranja i sinteze interferona.
Glavni pokazatelj aktivnosti induktora interferona je proizvodnja takozvanog "serumsko tačnog" interferona u krvi.
Enteralnom metodom uvođenja induktora u organizam, interferonski odgovor obezbjeđuju limfociti (eritrociti) GALT sistema limfocitnog tkiva gastrointestinalnog trakta, koncentrisani u obliku Waldeerovog prstena, Peerovih zakrpa, submukoznih mononuklearnih ćelija i memfocita. tankog crijeva i slijepog crijeva, gdje ih mogu isporučiti populacijske specijalizirane membranske stanice sposobne da transportuju makromolekule sa zida tankog crijeva kroz epitelnu barijeru. Većina interferona proizvedenog u ovom slučaju može se lokalno iskoristiti od strane okolnih crijevnih stanica i ne dospijeva u krv koja cirkulira (parakrini tip). Drugi dio proizvedenog interferona ulazi u krv ili direktno iz tkivne tekućine (endokrini tip), ili putem migrirajućih limfomonocita i makrofaga. Proizvodnja interferona u crijevima je ispred i premašuje nivo njegovog stvaranja u drugim organima.
Uz oralnu primjenu induktora interferona visoke molekularne težine zatvorenih u liposomima (poliguacil, larifan), jetra, odnosno hepatociti i Kupfferove stanice, postaje dominantno mjesto stvaranja interferona. Iako je u ovom slučaju prva linija interakcije induktora sa tijelom crijevo, u njemu se sintetizira značajna količina interferona, ali u sastavu liposoma više od 80% indukatora se transportuje u jetru, pa se nivo proizvodnje interferona u ovom organu je 2-4 puta veći nego u crijevima.
Dakle, kada induktori interferona uđu u tijelo, uz proizvodnju serumskog interferona, u tijelu se javlja autonomna, lokalna proizvodnja interferona od strane jednog ili drugog organa način indukcije interferona i sastav induktora, a samim tim i osjetljivost interferon kompetentnih stanica na korišteni induktor.
Nakon stvaranja interferona u organima, on ulazi u krv i pridružuje se takozvanom „serumskom“ interferonu (sintetiziranom u krvi i serumu pod utjecajem induktora). Daljnje antivirusno djelovanje interferona može se prikazati u obliku dijagrama.
4.5. Amiksin - mogućnosti i izgledi za upotrebu u kliničkoj praksi
Potraga i proučavanje novih farmakoloških sredstava jedan je od najvažnijih problema moderne medicine. Uspjeh u proizvodnji novog lijeka rezultat je globalne dugoročne strategije. Istovremeno, šanse za uspješno okončanje posla na stvaranju novog lijeka su vrlo male, otprilike 1 na 5.000 - 10.000, a proces razvoja i marketinga novog lijeka traje 12-15 godina.
Razvoj novih lijekova za borbu protiv bolesti 21. stoljeća prioritetna je djelatnost kompanije LENS-Pharm. Posebno su zanimljivi lijekovi koji povećavaju otpornost organizma na infektivne faktore. Jedan od ovih lijekova je Amiksin.
ŠEMA RADA INTERFERONSKOG SISTEMA
Amiksinov put do kliničke prakse uključivao je niz uzastopnih faza prolaska ovlaštenja za izdavanje dozvola. Dokumentovani su svi parametri efikasnosti i bezbednosti, od početnog stanja do merenja sprovedenih tokom eksperimentalnog tretmana (dozni oblik, način primene, režim doziranja, plan odabira doze, period lečenja). Do danas se formirala ideja o potencijalno efikasnim tokovima liječenja amiksinom i potrebi za njim, prije svega za bolesti za čije liječenje i prevenciju ne postoje zadovoljavajuće metode. Istovremeno je razjašnjen uticaj odabranih bolesti na pacijente i društvo u cjelini, nedostaci postojećih metoda liječenja, te karakteristike koje Amiksin ima za poboljšanje bilo koje od dostupnih metoda liječenja.
Izrada informativno-analitičke zbirke na osnovu rezultata istraživanja bila je veoma važna. Prilikom sumiranja iskustva korištenja Amiksin-a, odlučujuću ulogu imale su formalizirane metode, koje su omogućile razvoj najdosljednijih preporuka za stvarnu praksu. Vrijednost informacija predstavljenih u ovoj zbirci određena je, s jedne strane, njenom naučnom valjanošću, koju priznaju vodeći naučnici i stručnjaci, as druge, njenom vezom sa rješavanjem pitanja svrsishodne i racionalne upotrebe Amiksina u stvarnom životu. praksa.
4.5.1. Naziv i opis lijeka Amiksin
Matični broj 96/252/1; 96/252/3.
Međunarodni nevlasnički naziv – Tiloron(2,7,-bis-9h-fluoren-9-on-dihidrohlorid).
Sintetičko aromatično jedinjenje male molekularne mase koje pripada klasi fluorenona.
Filmom obložene tablete od 6 i 10 komada u pakovanju u dozi od 0,125 g (odrasli oblik) i 0,06 g (dečji oblik)
4.5.2. Antivirusno djelovanje i indukcija stanica koje proizvode interferon.
Amiksin ima antivirusni učinak protiv širokog spektra virusa.
Amiksin inducira stvaranje interferona i prvog (alfa, beta) i drugog (gama) tipa.
Amiksin "uključuje" sintezu interferona, za razliku od poliklonalne indukcije u određenim populacijama ćelija.
Indukcija interferona odvija se bez pomoćnih ćelija, što je dokazano u eksperimentima sa čistom kulturom, posebno T ćelijama.
U pogledu intenziteta i trajanja djelovanja, Amiksin ispoljava najbolje kvalitete induktora: “proizvodnja” kasnog interferona, vrijeme maksimalnog odgovora je 10 - 18 sati.
4.5.3. Utjecaj na imunološki sistem i upalni proces.
Ekspresija molekula HLA klase 1 i antigena HLA-DR klase 2 na ćelijskim membranama.
Rast i aktivacija NK ćelija.
Vraćanje funkcionalne korisnosti antitijela.
Ciljana polarizacija Th0 Th1.
Modeliranje inflamatornog odgovora u zavisnosti od faze upale.
4.5.4. Farmakokinetika
Usisavanje. Nakon oralne primjene, Amiksin se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta.
Distribucija. Bioraspoloživost je 60%, oko 80% lijeka se veže za proteine plazme.
Izlučivanje.
99% lijeka se izlučuje nepromijenjeno, poluvrijeme eliminacije je 48 sati.
Procijenjena je antivirusna aktivnost amiksina kod laboratorijskih životinja inficiranih uzročnikom hemoragijske groznice s bubrežnim sindromom (HFRS) - virusom Hantaan. Korišteni su profilaktički, terapijsko-profilaktički i terapijski režimi primjene lijeka bijelim miševima. Najveća antivirusna aktivnost Amiksina utvrđena je primjenom tretmana i profilaktičkog režima oralne primjene u dozi od 10 mg/kg.
Proučavana je antivirusna aktivnost Amiksina na status interferona kod hepatitisa na mužjacima bijelih nelinearnih miševa težine 16-18 g. Za reprodukciju enteralnog hepatitisa, miševima je oralno dato 0,2-0,3 ml 30-40% suspenzije jetre inficiranih životinja u fiziološkom rastvoru. 1-7 dana prije infekcije životinjama u eksperimentalnoj grupi oralno je davan Amixin u dozi od 4 mg. Životinje su posmatrane 14 dana. Jednokratna primjena 4 mg amiksina osigurala je 40-50% zaštitu životinja od enteralne infekcije miševa unutar 72 sata nakon primjene lijeka.
Preventivni i terapijski efekti Amiksina u koncentraciji od 0,25 g po kg tjelesne težine na virus groznice Zapadnog Nila proučavani su u eksperimentima na bijelim miševima. Profilaktička primjena amiksina dovela je do smanjenja mortaliteta u eksperimentalnoj grupi u prosjeku za 23,4%.
5. DOBIJANJE antivirusnih LIJEKOVA
Novi putevi za sintezu tiloron hidrohlorida
(2,7-bis-fluoren-9-on
Tiloron-2,7-bis[(dietilamino)etoksi]fluorenon-9(I) sintetiziran je na dvije metode
Nitracijom fluorenona-9(II) sa HNO3 dobija se 2,7-(O2N)2-II (talište 289 – 91ê), redukovano ZnCl2 u HCl i AcOH u 2,7-(H2N)2-II (t.t. ... 2ê). Acetilacijom fluorena (V) AcCl i AlCl3 sintetiziran je 2,7-Ac2-V (t.t. 180 – 2ê), pretvoren djelovanjem 3-ClC6H4COOOH u prisustvu F3CCOOH u 2,7-(AcO)2- V (VI), koji je oksidirao Na2Cr2O7 u AcOH u 2,7-(AcO)2-II (VII). I je dobijen reakcijom IV ili VII sa KOH i Et2NCH2CH2Cl*HCl.
0,099 mol 85% 3-ClC6H4COOOH doda se u ohlađenu mešavinu od 0,037 mola 2,7-Ac2-V, 400 ml CLF i 0,3 ml F3CCOOH, zaštićeno od svetlosti, zagrejano na 20°C, čuvano tri dana , rastvor hloroforma se ispere sa zasićenim rastvorom Na2CO3 i zasićenim rastvorom NaCl, organski sloj se osuši bezvodnim MgSO4, filtrat se ispari, dobije se IV, prinos 62%, t.t. 165 – 7êS (MeOH – chlf1).
0,034 mol VI, 0,01 mol Na2Cr2O7*2H2O, 30 ml AcOH, kuvati 45 minuta, ohladiti rastvor, dodati 50 ml vode, izolat VII, prinos 53%, t.t. 224,5-6,5ê (SP).
0,04 mol Et2NCH2CH2Cl*HCl, 0,08 mol KOH, 0,01 mol IV ili VII 0,5 g PhCH2NMe3Br, 200 ml toluena i 50 ml vode se kuva 24 sata, nakon hlađenja organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i rastvorom NaCl. osušen sa bezvodnim MgSO4, toluen je uparen u vakuumu, ulje je rastvoreno u 5 ml MeOH i dodat u 50 ml etra. nezasićeni HCl. Di-CG (I) je izolovan 50%, t.t. 232 – 4ê (izo-PrOH-MeOH, 3:1).
Priprema bonaftona (6-bromo-1,2-naphthoquinone)
Herpes virus se možda neće pokazati ni na koji način godinama ili decenijama. Ugrađen je unutar ćelija, uključujući nervnih ćelija i krvne ćelije. Zbog toga uobičajene metode imunološke odbrane ne djeluju.
Ostvaren je određeni napredak u rješavanju problema prevencije respiratornih bolesti. Poteškoće u rješavanju ovog problema su povezane sa veliki broj infektivni agensi koji uzrokuju respiratorna oboljenja.
Klase interferona: prirodni i umjetno sintetizirani. Metode dobivanja humanog leukocitnog interferona iz leukocita krvi donora i mikrobiološka sinteza. Mehanizmi djelovanja interferona, terapijska primjena.
Interferonski (IF) sistem je sastavni dio imunološkog sistema i koordinira proliferaciju, diferencijaciju i aktivaciju imunoloških efektorskih ćelija. .
KLASIFIKACIJA
A. Mehanizmom delovanja.
I. Sredstva koja inhibiraju adsorpciju i prodiranje virusa u ćeliju.
1. Adamantanamini (Amantadin - “PC-Merz”, Rimantadin – “Remantadine®”, Tromantadin – “Viru-Merz serol”).
2. Proizvodi biljnog i životinjskog porijekla (normalni ljudski imunoglobulin, glicirizinska kiselina).
II. Sredstva koja inhibiraju sintezu nukleinske kiseline.
1. Nukleotidi i nukleozidi koji utiču na sintezu DNK (aciklovir, valaciklovir, ganciklovir, famciklovir, ribavirin, citarabin).
2. Nukleotidi i nukleozidi - inhibitori reverzne transkriptaze (Abakavir, Didanozin, Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, Telbivudin, Tenofovir, Fosfozid, Entekavir).
3. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (Nevirapin, Etravirin, Efavirenz).
4. Inhibitori neuraminidaze (Oseltamivir - Temiflu », zanamivir (relenza)
5.Inhibitori VLP proteaze (Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Telaprevir, Fosamprenavir).
6. Lijekovi koji inhibiraju DNK polimerazu i reverznu transkriptazu – derivati fosfonske kiseline (Phosphoside – Nikavir).
III Sredstva koja inhibiraju sintezu kasnih proteina.
1. Derivati tiosemikarbazona (metisazon - trenutno nije u GRLS).
2. Derivati 5-oksindola (Umifenovir - “Arbidol”).
IV. Nespecifična antivirusna sredstva.
1. Interferoni (IFN)
1.1.IFN alfa - 2a: Roferon-A (veličina za s/c ulaz.). itd.
1.2.IFN alfa – 2b: Grippferon (veliko ime) Interferal ® (aerosol za lokalnu upotrebu) itd.
1.3.IFN beta-1a: Avonex (lyof. d/r-ra IM umetanje) itd.
1.4.IFN beta-1b: Betaferon (liof. d/r-ra d/in.), Ronbetal (veličina za s/c ulaz.),Extavia (lyof.d/susp. za supkutanu injekciju) itd.
2. Induktori interferona
imidazoliletanamid pentandiojeve kiseline - “Ingavirin”; Meglumin akridon acetat - “Cycloferon”; Te– “Alpizarin”; "Kagocel"; Alfa-glutamil-triptofan + askorbinska kiselina + Bendazol – “Cytovir-3” itd.
B. Prema spektru antivirusnog djelovanja:
1.Lijekovi za liječenje akutnih respiratornih virusnih infekcija i gripa
1.1. Blokatori M2 kanala - derivati adamantana: (Amantadin - "PK-Merz", Rimantadin - "Remantadine®", Tromantadin - "Viru-Merz serol").
1.2. Inhibitori neuroamindaze: Oseltamivir - Temiflu », Zanamivir - Relenza.
1.3. Ostalo: Interferon alpha-2b - “Grippferon”, “Interferal®”; imidazoliletanamid pentandiojeve kiseline - “Ingavirin”; Meglumin akridon acetat - “Cycloferon”; Te– “Alpizarin”; "Kagocel"; Alfa-glutamil-triptofan + askorbinska kiselina + Bendazol - “Cytovir-3” i drugi induktori interferona.
2. Sredstva aktivni protiv virusa herpesa
2.1. Herpes simplex virus: nukleotidi i nukleozidi koji utiču na sintezu DNK (aciklovir, valaciklovir, ganciklovir, famciklovir, ribavirin, citarabin); Te– “Alpizarin”; interferon alfa-2b.
2.2. Varicella zoster virus
Primarna akutna infekcija (varičela) - nukleotidi i nukleozidi koji utiču na sintezu DNK (aciklovir, valaciklovir, ganciklovir, famciklovir, ribavirin, citarabin), tromantadin - "Viru-Merz serol".
Latentna infekcija (herpes zoster) - nukleotidi i nukleozidi koji utiču na sintezu DNK (aciklovir, valaciklovir, ganciklovir, famciklovir, ribavirin, citarabin); Tromantadin – “Viru-Merz serol”; Te– “Alpizarin”; natrijum deoksiribonukleat sa kompleksom gvožđa - “Ferrovir”; interferon alfa-2b, interferon beta-1b.
2.3. Citomegalovirus - nukleotidi i nukleozidi koji utiču na sintezu DNK (aciklovir, valaciklovir, ganciklovir, famciklovir, ribavirin, citarabin-b).
3. Lijekovi za liječenje HIV infekcije
3.1. Inhibitori reverzne transkriptaze
Nukleotidi i nukleozidi - inhibitori reverzne transkriptaze (Abakavir, Didanozin, Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, Telbivudin, Tenofovir, Fosfozid, Entekavir).
Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (Nevirapin, Etravirin, Efavirenz).
3.2. Inhibitori VLP proteaze (Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Telaprevir, Fosamprenavir).
4. Agensi aktivni protiv hepatotropnih virusa (pogledajte interferone za klasifikaciju iznad).
Mehanizam antivirusnog djelovanja interferona (IFN)
· Izaziva antivirusno stanje ćelije (otpornost na prodiranje ili blokadu virusne reprodukcije)
· Inhibira translaciju virusne mRNA, blokirajući reprodukciju virusa.
· Antivirusni učinak nije usmjeren protiv specifičnih virusa (IFN-i nemaju virusnu specifičnost)
· Interagira sa netaknutim ćelijama (neinficiranim ćelijama), sprečavajući sprovođenje reproduktivnog ciklusa virusa usled aktivacije ćelijskih enzima (protein kinaza).
· Ovo objašnjava njihov univerzalno širok spektar antivirusnog djelovanja.
Ulaznica 23
Antihipotenzivni lijekovi
1. LIJEKOVI CENTRALNOG DJELOVANJA
A. Analeptici:
NIKETAMID (KORDIJAMIN)
SULPHOCAMPHOCAINE
B. Adaptogeni:
GINSENG
Tinktura sjemenki šisandre
EKSTRAKT ELEUTHEROKOKE
2. PERIFERNO DELOVANJE
A. Povećanje OPS, adrenergički agonisti:
EPINEFRIN (ADRENALIN)
NOREPINEFRIN (NORADRENALIN)
fenilefrin (MEZATONE)
midodrine (GUTRON)
B. Kardiotonični lijekovi:
1) Adrenergički agonisti:
Epinefrin (ADRENALIN) (alfa-beta mimetik)
DOPAMIN (beta-1-mimetik)
DOBUTAMIN (beta-1 mimetik)
2) Srčani glikozidi:
STROPHANTINE
CORGLICON
B. Agenti koji vraćaju bcc
1) Pripravci hormona kore nadbubrežne žlijezde:
FLUDROCORTISONE
HIDROKORTIZON
CORTISONE
2) Krvne zamjene:
DONORSKE KRVI
DONOR PLAZMA
DEXTRANS: RHEOPOLIGLUKIN,
RASTVOR GLUKOZE 5%
Adaptogene (ekstrakt eleutherococcusa, tinktura šisandre) preporučuje se propisivanje zajedno sa tinkturom korijena valerijane. Zapažena je efikasnost kombinacije eleuterokoka i pantokrina Za glavobolje kod pacijenata sa arterijskom hipotenzijom, analgetici su neefikasni, dok su kod uzimanja kofeina i. horizontalni položaj bol se smanjuje ili nestaje.
1) Kofein – anksioznost, uznemirenost, nesanica, tahikardija, aritmije, povišen krvni pritisak, mučnina, povraćanje. Kod duže upotrebe moguća je blaga ovisnost
2) Adrenalin - Iz kardiovaskularnog sistema: rjeđe - angina, bradikardija ili tahikardija, palpitacije, povišen ili snižen krvni pritisak
Izvana nervni sistem: češće - glavobolja, anksioznost, tremor.
Izvana digestivnog sistema: češće - mučnina, povraćanje.
Iz urinarnog sistema: rijetko - otežano i bolno mokrenje (sa hiperplazijom prostate).
Lokalne reakcije: bol ili peckanje na mjestu intramuskularne injekcije. Alergijske reakcije: angioedem, bronhospazam
3) Norepinefrin - Ishemijski poremećaji (uzrokovani vazokonstrikcijom i hipoksijom tkiva), refleksna bradikardija kao odgovor na sniženje krvnog pritiska, aritmija, anksioznost, prolazna glavobolja, otežano disanje, nekroza pri ulasku pod kožu.
4) Dobutamin - tahikardija (uključujući ventrikularnu), fibrilacija atrija, bol u srcu i grudima, palpitacije, otežano disanje, povišen krvni pritisak/hipotenzija, bronhospazam.
5) Strofantin - aritmija, dispeptički simptomi (mučnina, povraćanje), mezenterični infarkt, poremećaji centralnog nervnog sistema
6) Hormoni kore nadbubrežne žlijezde - Sindrom povlačenja
Kao rezultat hipotrofije ili atrofije vlastitih žlijezda (kao nefunkcionalnih), jer
hormon se unosi u višku spolja) razvija se akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde
do šoka i pogoršanja bolesti zbog kojih je lijek uzet.
"steroidni dijabetes"
Zbog utjecaja na metabolizam ugljikohidrata i masti.
Cushingov sindrom
Pražnjenje masnih depoa u ekstremitetima i taloženje masti na licu, vratu, ramenima i grudima.
Smanjen imunitet
kao rezultat toga, skrivene infekcije
Osteoporoza
Razvija se sa dugotrajno liječenje, može dovesti do patoloških prijeloma
Zadržavanje natrijuma i vode, gubitak kalija, hipokloremična alkaloza, povećan volumen krvi, krvni tlak, edem
Drugi - ređi - efekti
Povećana mentalna hiperaktivnost, atrofija kože i potkožnog tkiva
intraokularni pritisak, miopatija, usporavanje rasta kod djece
Tretmani peptički ulkus stomak i duodenum. Klasifikacija. Gastroprotektivna sredstva. Mehanizam djelovanja. Aplikacija. Sredstva koja se koriste za eliminaciju Helicobacter pylori.
TERAPIJA Peptičkog ulkusa
1. Sredstva koja sprečavaju i eliminišu kiselo-peptičku agresiju (tj. vidi prethodno pitanje!!)
2. Sredstva koja povećavaju zaštitna svojstva sluzokože.
3. Anti-helikobakter.
Sredstva koja promoviraju dekolonizaciju (eradikaciju) Helicobacter pylori
u gastroduodenalnoj sluznici.
LIJEKOVI PROTIV HELIKOBAKTERA
(Sredstvo za iskorjenjivanje Helicobacter pylori)
Helicobacter pylori
Gram-negativna bakterija spiralnog oblika na površini antralne sluznice
membrane u području međustaničnih veza i vratova žlijezda ispod sloja integumentarne sluzi.
Mikrob može lučiti mucinaza, dok sluz postaje manje viskozna i gubi zaštitna svojstva.
Takođe proizvodi enzim ureaza, razgrađuje ureu, što rezultira stvaranjem
oblak amonijaka štiti mikrob od baktericidnog dejstva hlorovodonične kiseline.
Mikroorganizam
Uzrokuje hronični upalni gastritis
Jača sekretorni odgovor želuca, što dovodi do stvaranja peptičkih ulkusa.
Opća pravila kako bi se postigla najpotpunija eradikacija Helicobacter pylori:
1. Antimikrobni lijekovi zahtijevaju kombiniranu primjenu
To pruža
Povećana efikasnost uticajem na različite molekularne mete u telu
patogena
Smanjenje rizika od rezistencije patogena na jedan od lijekova Ako su osnova režima lijekovi koji sadrže bizmut, dodajte
metronidazol i amoksicilin, tetraciklin.
3. Antimikrobno dejstvo antibiotika pojačava supresiju proizvodnje kiseline (posebno inhibitora protonske pumpe).
Metronidazol Baktericidno.
Efektivno antimikrobni i antiprotozoalni znači.
Mehanizam djelovanja zbog visoke oksidativne reaktivnosti nitro grupe.
Lijek je „predlijek“.
Antimikrobni učinak ima njegov metabolit koji nastaje u mikroorganizmu zbog redukcije nitro grupe lijeka pod utjecajem kompleksa željezo-sumpor feredoksina. (analog flavoproteina u bakterijskim i protozoalnim stanicama).
Smanjeni metabolit stupa u interakciju s različitim makromolekulama mikrobne stanice, uključujući DNK, proteine, membranske fosfolipide, što uzrokuje baktericidni učinak.
Kombinacija sa amoksicilinom smanjuje rizik od razvoja rezistencije na metronidazol.
Metronidazol ima senzibilizirajuće djelovanje na etanol, izaziva nešto poput antabusne reakcije na alkohol (mučninu, povraćanje, glavobolju), tako da treba izbjegavati uzimanje alkoholna pića kada uzimate metronidazol.
Amoksicilin Polusintetski penicilin porodica aminopenicilina.
Posjeduje otpornost na kiseline, baktericidno dejstvo, osetljivost na penicilinazu.
Ometa sintezu staničnog zida bakterija.
Lijek se vezuje za specifični receptor (protein koji veže penicilin),
Kao rezultat, proces transpeptidacije (enzim transpeptidaze) i sinteza proteoglikana su poremećeni.
Kao rezultat, aktiviraju se autolitički enzimi (hidrolaze) staničnog zida, što dovodi do njegovog oštećenja i smrti bakterija. Odnosno, pruža baktericidno dejstvo.
klaritromicin Polusintetički makrolidni antibiotik(skupina eritromicina)
Ima bakteriostatski i baktericidni efekat.
Remeti sintezu bakterijskih proteina zbog interakcije sa 50S podjedinicom ribosoma.
Tetraciklin Antibiotik iz grupe hloramfenikola.
Ima bakteriostatski učinak ometajući sintezu proteina.
Lijek se vezuje za receptor na 30S ribosomalnoj podjedinici.
Koloidni preparati bizmuta
Possess antibakterijski efekat, narušavajući sposobnost bakterije da se veže za epitel. Imaju zaštitni efekat koji stvara film.
Povećajte lučenje zaštitne sluzi i bikarbonata.
Kombinirani lijekovi
pilorid (ranitidin + bizmut citrat)
Helicocin (amoksicilin + metronidazol)
Pilobact (klaritromicin + omeprazol + tinidazol)
Antisekretorna komponenta:
Omeprazol (0,02) ili
Lanzoprazol (0,03) ili
Pantoprazol (0,04) ili
Rabeprazol (0,01) ili
esomeprazol (0,02)
2 puta dnevno
Antimikrobna komponenta:
Terapija prve linije: trostruka terapija
Antisekretorna komponenta:
Ranitidin bizmut citrat (0,4x2)
Antimikrobna komponenta:
Klaritromicin (0,5x2) + amoksicilin (1,0x2) ili
klaritromicin (0,5x2) + metronidazol (0,5x2)
Terapija druge linije: četvorostruka terapija (ako je prvi kurs neefikasan)
Antisekretorna komponenta:
Inhibitor protonske pumpe u standardnoj dozi 2 puta dnevno
Antimikrobna komponenta:
bizmut subsalicilat/subcitrat (0,120x4) + metronidazol (0,5x3) + tetraciklin (0,5x4)
Primjer sheme: 7 dana
Antisekretorna komponenta Antimikrobna komponenta
1) Omeprazol 0,02 2 puta dnevno Flemoxin solutab (amoksicilin) 1,0 2 puta dnevno
Fromilid 0,5 2 puta dnevno
2) ranitidin klaritromicin (0,5x2) + amoksicilin (1,0x2) ili
bizmut citrat (0,4x2) klaritromicin (0,5x2) + metronidazol (0,5x2)
PREVENCIJA GASTROTOKSIČNOSTI
NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI (NSAID)
Upotreba lokalnih doznih oblika
Kombinacija sa misoprostolom
Kombinacija sa antisekretornim lijekovima (inhibitori protonske pumpe)
Prepisivanje selektivnih inhibitora COX 2 (meloksikam, celekoksib)
PVA se koristi za prevenciju i liječenje bolesti uzrokovanih virusima.
V. su uzročnici ogromnog broja bolesti od rasprostranjenih do retkih, egzotičnih (gripa, ARVI, boginje, herpes, hepatitis, rubeola, male boginje, zaušnjaci, dečija paraliza, SIDA...).
V. su nukleoproteinske čestice koje se sastoje od DNK ili RNK molekula + proteina. Infektivni dio je DNK, RNK. Prodire u ćeliju (putem mehanizma egzocitoze) i tamo počinje da preuređuje sistem metaboličkih procesa ćelije domaćina.
Mehanizmi djelovanja antivirusnih lijekova određeni su fazama razvoja virusne infekcije.
„Kapija“ infekcije su sluznice i koža ili virus direktno ulazi u krv (oksolinska mast).
Virus ulazi u krv i širi se po cijelom tijelu → ciljno tkivo. Moguće je utjecati na virus koji slobodno cirkulira u krvi (interferoni i antivirusna antitijela = imunoglobulini)
Faza prodiranja virusa u ciljne ćelije. Virus ne prodire nigdje, već se samo veže na određenom mjestu na ćelijskoj membrani - sa glikoproteinima koji su nosioci virusa. Možete: a) spriječiti vezivanje (adheziju) virusa na ćelijsku membranu i inhibirati njegov prodor u ćelije domaćina; b) inhibicija deproteinizacije virusnog genoma (rimantadin)
faza razmnožavanja virusa u ćeliji nakon prodiranja u sintetičke procese ćelija domaćina i stvaranja vlastite DNK i RNK.
Neki virusi (herpes simplex), prodiru u ćeliju domaćina, počinju proizvoditi vlastite enzime, koji se razlikuju od sličnih enzima ćelije domaćina (DNK polimeraza).
Suzbijanje replikacije virusa:
inhibicija sinteze virusnih proteina: a) “ranih” proteina – enzima, b) “kasnih” proteina.
Inhibicija sinteze virusne DNK i RNK.
Ovako djeluje većina lijekova (virazol, aciklovir...)
Uništavanje ćelija inficiranih virusom kako bi se spriječilo stvaranje novih virusa (interferona).
To. za prevenciju V.I. potrebno je spriječiti prodor virusa u ciljne stanice (1, 2, 3), a za liječenje poremetiti mehanizme sinteze virusnih proteina i nukleinskih kiselina (4) + (5).
A) Specifična imunološka zaštita - vakcine, imunoglobulini (AT), interferoni.
Virusni proteini su sintetički Ag. U tijelu izloženom virusima stvaraju se INF i AT, koji neutraliziraju djelovanje virusa.
B) Nespecifična imunološka odbrana - povećana otpornost na zarazne bolesti općenito. Imunomodulatori, induktori INF, vitamini, adaptogeni...
I. Antiherpetički lijekovi.
Najopsežnija grupa antivirusnih sredstava. Herpis virusi se mogu podijeliti u grupe, uzimajući u obzir bolesti koje uzrokuju:
A) B. herpis simplex : HSV-1 – koža, sluzokože, HSV-2 – genitalije, oči, centralni nervni sistem.
B) V. Garicella Zostera – herpes zoster (odrasli), vodene kozice (djeca), herpes zoster.
IN) Citomegalovirusi – retinitis, kolitis, upala pluća, intrauterine infekcije, generalizovane infekcije, infekcije nakon transplantacije organa itd.
Postoji samo 8 tipova humanih herpes virusa, klinička slika bolesti je raznolika, do smrtonosnog oblika.
Više od 90% svjetske populacije zaraženo je jednom ili drugom vrstom virusa herpesa. U Ruskoj Federaciji više od 15 miliona ljudi redovno boluje od HSV-a.
Prenosi se vazdušnim kapljicama i kontaktom.
Liječenje je lokalno. Ako se razbolite više od 4 puta godišnje - interno, imunološki sistem, sistemski. Herpetične infekcije se ne mogu izliječiti. Nakon primarne infekcije, virus ostaje u tijelu doživotno, zadržavajući sposobnost reaktivacije.
HERPES– prevedeno kao “puzanje”, ovako je Hipokrat nazvao bolest prije 2300 godina.
Jednostavno : prve infekcije u djetinjstvu. Infekcija od 1 do 4 godine života tjelesnim kontaktom sa odraslim osobama. 2 sata nakon kontakta, virus prodire u kožu i dolazi do grana trigeminalnog živca, koji prodire u kožu lica. Nakon što prodre u nervno tkivo, prodire u šupljinu lubanje i ostaje u trigeminalnim ganglijima doživotno. Tu je u „hibernaciji“ do trenutka reaktivacije (prehlada, gripa, menstruacija, stres, umor, jako UV zračenje, itd. stanja ↓ imunitet..).
Sa usana može ići na druge dijelove tijela (oči, oralni seks,...čelo, obrazi, uši...).
Virus ne voli UV, alkohol, antiseptici…
Herpes CNS – najteža infekcija centralnog nervnog sistema. Stopa mortaliteta je 70%, funkcionalni oporavak je 9%.
Herpes zoster – Razbole se odrasli koji su imali vodene kozice. Kožni osip na jednoj strani tela, mnogo plikova ispunjenih tečnošću, veoma bolni, nekoliko nedelja + glavobolja, tº, bolovi u nogama, kičmi... Nakon nestanka osipa javlja se postherpetična neuralgija u 20-30% i teško se leči.
Nuklesidni analozi.
Sintetski derivati nukleozida imaju izraženo selektivno antiherpetičko djelovanje.
Mehanizam djelovanja: nisu same tvari te koje imaju antiherpetički učinak, već njihovi aktivni metaboliti - trifosfati. U ćeliji zahvaćenoj virusom, tri molekula fosfata su vezana za lijek. Nastala supstanca inhibira virusnu DNK polimerazu, integriše se u DNK virusa (umjesto deoksiguanozina ili neke druge supstance) i potiskuje njegovu replikaciju (tj. prekida se dalje produžavanje lanca DNK, jer trifosfatna tvar nema prostora neophodno za spajanje kasnijih DNK veza).
ZF = L – F – F – F
U zdravim ćelijama koncentracija
trifosfata je 50 - 100 puta niža nego u
ćelije zahvaćene virusom, jer
dodatak prvog fosfata
provodi enzim koji
nalazi se samo u virusu herpesa = virusnom
timin kinaza.
Dodatak 2. i 3. fosfata obavljaju stanični enzimi = kinaze, a ne virus. One. terapijska doza neće utjecati na zdravu ćeliju, samo na bolesnu.
Takvi lijekovi su najefikasniji u ranoj fazi bolesti (1-3 dana), jer djeluju na aktivno razmnožavanje virusa. Djelovanje je preventivno i terapeutsko.
ACICLOVIR(zorirax, virolex, cilovir...) je derivat gvanozina.
Aktivna tvar je aciklovir trifosfat, koji je integriran u DNK virusa umjesto deoksiguanozina.
F.k. bioraspoloživost kada se uzima oralno je niska, 15-20%, ali je dobro raspoređena: prodire u pljuvačku, intraokularnu tečnost, vaginalni sekret, centralni nervni sistem i tečnost herpetičnih vezikula. Blago se upija kada se nanese lokalno.
Spectrum: najveća aktivnost protiv HSV_1,2, slabija protiv VG, Zoster i neosjetljiva na citomegaviruse.
PC: a) infekcije uzrokovane HSV-om - koža, sluzokože, oči, genitalni herpetički encefalitis
b) herpes zoster, vodene boginje
c) u profilaktičke svrhe kod pacijenata sa ID (rekurentni oblici)
F.v. krema 5%, mast za oči 3%, tableta, 0,02, 0,04, 0,08, kapsule 0,02, ampule sa prahom za pripremu rastvora (0,25, 0,5, 1,0). Kursevi 7-10 dana × 5 puta dnevno.
PbD: niska toksičnost.
Lokalno - peckanje, svrab, flebitis.
Sistemski – gastrointestinalni trakt, intravenski – nefrotoksičnost, neurotoksičnost (konvulzije, letargija, ekstrapiramidni poremećaji, glavobolja, itd.)
Aciklovir treba propisati što je ranije moguće, u kasnijim fazama je gotovo neaktivan.
VALANCYCLOVIR(Valtrex) - valin ester aciklovira. Namijenjen za oralnu primjenu. Ima veću bioraspoloživost, više od 50% (estar se odcjepljuje u tijelu, tj. terapijska koncentracija aciklovira u tkivima).
PC: HSV infekcije - posebno genitalne, herpes zoster, itd.
F.v. sto 0,5 × 2 r/d. kurs 7-10 dana.
PENCICLOVIR(vektavar) – po strukturi i spektru djelovanja blizak je acikloviru.
Razlike :
Aktivan protiv nekih sojeva virusa otpornih na aciklovir
Efikasniji u kasnijim fazama H
Duži T1/2 unutar ćelije (7-20 sati), tj. radi 12 sati
Koristite samo lokalno
PC: herpis kože i sluzokože.
F.v. krema 1% × 2 puta dnevno kurs 4 dana.
FANCICLOVIR(famvir) – bioraspoloživost 70-80%. U organizmu (krv, crijeva, jetra) se pretvara u penciklovir → P-trifosfat, koji se izlučuje 70% putem bubrega u aktivnom obliku.
Spectrum: razne vrste herpes virusa.
PC: rekurentni genitalni herpis, herpes zoster, postherpetitis neuralgija.
F.v. sto 0,25.
PbD: dispepsija, neurotoksičnost.
GANCICLOVIR
Spectrum: djeluje na citomegalovirus. 10-15 puta jači od hemaciklovira.
F.k. Slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali se dobro distribuira u različita tkiva. Izlučuje se putem bubrega.
PC: retinitis, pneumonija, gastrointestinalne lezije, IMV - β - infekcije kod pacijenata sa AIDS-om.
PbD: često je ≈ 1/3 pacijenata uzrok ustezanja (hepatotoksičnost, CVS, nefrotoksičnost, neurotoksičnost, gastrointestinalni trakt, flebitis).
F.v. kapsule 0,25, boce, prašak za injekcije.
IDOKSUREDIN(oftan-IDU) je po strukturi analog timidina.
PC: visoka aktivnost u lokalnom liječenju herpetičnih lezija oka (keratitis, konjuktivitis)
F.v. kapi za oči 0,1% rastvor, kapanje svaka 2 sata.
PbD: iritacija, bol, oticanje sluzokože.
Sa resorptivnim djelovanjem (iv) efikasan je za generalizirani herpes. Ali vrlo visoka toksičnost (↓ leukopoeza)
BILJNI LIJEKOVI
ALPIZARIN– supstanca biljnog porekla (od kopečke trave, listova manga). Po svojoj hemijskoj strukturi, derivat je ksantona (analog vitamina P).
Inhibira reprodukciju DNK koja sadrži
virusi. Ima antivirusno, anti-
bakterijski, imunomodulatorni
O akciji.
F.v.: tab. 0,1, mast 5% - koža, 2% - sluzokože.
PC: herpes simpleks kože i sluzokože, herpes zoster (jednostavan, genitalni 2, vodene kozice, herpes zoster, bradavice, kondilomi).
Oralno x 3-4 puta dnevno – 5-10 dana. istovremeno
Mast x 3-3 puta dnevno – 10-30 dana.
Tablete se mogu koristiti i u profilaktičke svrhe.
GLICIRIZNA KISELINA
Mehanizam djelovanja: a) ↓ sinteza unutrašnjih proteina i drugih komponenti u inficiranoj ćeliji, b) inaktivira viruse izvan ćelije, c) blokira uvođenje virusa u ćeliju.
PC: infekcije uzrokovane virusom hepatitisa simplex 1 i 2 (koža, sluzokože usta, nosa...genitalni herpes), tinea versicolor itd.
PbD: alergijske reakcije
F.v.: sprej, krema, vaginalni oblici.
FLAKOZID– iz listova porodice somota (Amur, Laval). Rutov.
Njegova struktura je slična alpizarinu.
PC: primarni ili rekurentni herpes simpleks (rani stadijumi).
F.v.: tab. 0,1 x 3 puta dnevno, kurs 5 dana. i više.
U kompleksnom liječenju herpetičnih infekcija, ronkoleukin (rekombinantni interleukin-2) se može koristiti za razne forme i dalje razne faze bolesti.
II. PROIZVODI ZA LIJEČENJE GRIPA I ARVI.
AMANTADIN– prvi lijek s dokazanim antivirusnim djelovanjem
RMANTADINE aktivnost. Danas se ovaj računar ne koristi.
Na njegovoj osnovi, rimantadin je razvijen u Ruskoj Federaciji.
Mehanizam djelovanja: blokira posebne ionske kanale (M 2 kanale) virusa, zbog čega je narušena njegova sposobnost prodiranja u ćeliju. M 2 kanal je protein koji se nalazi samo u virusu gripe i odgovoran je za oslobađanje virusnog genoma u ćeliju (M 2 - „svlači“ virus = deprotoinizacija).
FC: dobro se apsorbira i distribuira kada se uzima oralno, prodire u centralni nervni sistem, visoke koncentracije u sluzokoži nosnih prolaza i pljuvački; jetra; bubrezi
Spektar: virus influence A (postoje rezistentni sojevi).
PC: a) profilaksa 0,5 x1 dnevno ili 0,1 x2 dnevno - kurs 14 dana.
b) tretman u ranim fazama 0,1 x 2 r/dan ili prema shemi
PbD: dispepsija, bol u abdomenu, centralni nervni sistem, osip na koži.
PPK: jetra, bubrezi, tireotoksikoza, trudnoća.
F.V.: tab. 0,05 “Algirem” - sirup za djecu.
Ovisnost se javlja brzo (do 30% do 5. dana).
Svinjska gripa = pandemijska gripa. Remantadin ne djeluje.
OSELTAMIVIR- visoka specifičnost, nije za druge viruse
ZANAMIVIRčin. Propisuje se u prvih 24-48 sati nakon pojave simptoma.
Sličan po strukturi i mehanizmu djelovanja.
Mehanizam djelovanja: inhibiraju aktivno mjesto neuromedaze, enzima odgovornog za proces oslobađanja novonastalih virusnih čestica iz inficiranih stanica, njihov prodor u epitelne stanice respiratornog trakta i dalje širenje virusa u tijelu.
PC: gripa tipa A i B + pandemijska influenca.
ZANAMIVIR – liječenje. F.v.: udisanje- rotodiskovi koji sadrže 0,005 pojedinačne doze. Udisanje, jer slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (prašak se udiše). Kada se primjenjuje lokalno, PbE je rijedak (dispepsija, glavobolja, bronhospazam - ako je predisponiran). Prepisuje se od 5 godina, 2 puta dnevno, kurs 5 dana. Nema otpora.
OSELTAMIVIR (o leku) – dobro se apsorbuje, bioraspoloživost 75-80%. Visoke koncentracije u žarištima infekcije gripom. Djeca od 1 godine.
PbD: dispepsija, glavobolja, slabost, poremećaj sna (češće nego kod zanamivira), grlobolja, kašalj.
F.v. kapsule 0,075.
Liječenje i prevencija gripe. Djelimična otpornost na pandemijsku gripu.
ARBIDOL- izvedenica od indoha. Ima umjereno antivirusno djelovanje, induktor interferona, imunomodulatorno djelovanje; povećava otpornost organizma na virusne infekcije.
PC: nespecifična prevencija i liječenje gripe A i B, ARVI.
F.v. sto 0,1, tretman x 3-4 puta dnevno 3-5 dana, prevencija x 1 put dnevno 10-14 dana.
PbD: alergija.
PPk: KVS, jetra, bubrezi.
OKSOLIN– derivat naftalena, stare droge.
Mehanizam djelovanja: ≈ kao za rimantadin (za ekstracelularni virus).
Umjeren viruscidni učinak.
PC: 1) prevencija gripa
virusne infekcije oka
3) virusni rinitis
4) fleke na koži
F.v. oksalinska mast - 0,25%, 3%
Kod gripa mažite nosnu sluznicu x 2-3 puta dnevno
PbD: peckanje na mjestu primjene.
Za liječenje i prevenciju gripe mogu se koristiti:
Interferon alfa-2b(grippferon) (rekombinantni lijek) – kapi za nos. Viferon
Induktori INF: " Anaferon» - homeopatija
Cieloferon
Kagocel
Arbidol
Antivirusni se nazivaju različiti lijekovi hemijska struktura, koji sprečavaju prodiranje virusa u ćelije, sintezu virusnih nukleinskih kiselina i proteina, te replikaciju virusa.
Antivirusni lijekovi u liječenju ARVI poslednjih godina Povećana je učestalost bolesti uzrokovanih virusima. Poznato je oko 500 tipova virusa koji su patogeni za ljude. Dokazano je da infekcija virusima aktivira brojne biohemijske procese u tijelu domaćina. Djelovanje antivirusnih lijekova usmjereno je na blokiranje ovih procesa.
Za antivirusne lijekove tipični su sljedeći mehanizmi djelovanja:
1. Kršenje adsorpcije virusa i njegovog prodiranja u ćeliju domaćina ( γ-globule).
2. Poremećaj oslobađanja virusnog genoma ( midantan , Antivirusni lijek).
3. Kršenje sinteze nukleinskih kiselina ( zidovudine , aciklovir , vidarabina).
4. Poremećena sinteza virusnih proteina:
Konstrukcija viriona ("kolekcija" viriona) ( mješanac)
- “Kasni” virusni proteini ( sakvinavir).
5. Lijekovi širokog spektra (interferoni: laferon , reaferon , betaferon itd.).
Trenutno medicina koristi oko 30 antivirusnih lijekova. Svi oni, osim interferona, su sintetičke droge.
Sljedeće grupe antivirusnih sredstava su od praktične važnosti:
1) lijekovi protiv gripe;
2) antiherpetična i anticitomegalovirusna sredstva;
3) agensi koji utiču na virus humane imunodeficijencije;
4) sredstva koja deluju na retroviruse i pikornaviruse;
5) sredstva koja deluju na virus variole;
6) sredstva širokog spektra (uključujući hepatitis B i C).
Lijekovi protiv gripe
klasifikacija:
1. Lijekovi koji blokiraju M2 virusni protein: Antivirusni lijek , midantan (amantadin).
2. Lijekovi koji blokiraju virusni enzim neuraminazu: zanamivir , oseltami-mivir .
3. Lijekovi koji blokiraju virusnu RNK polimerazu: ribavirin .
4. Razni lijekovi: arbidol , oksolin , interferoni .
M2 protein je specifičan protein virusa gripa. Sadrži se u virusnoj membrani i funkcionira kao ionski kanal. Blokatori ovog proteina ometaju proces "svlačenja" virusa i sprečavaju oslobađanje virusnog genoma u ćeliji domaćinu. Kao rezultat toga, proces replikacije virusa je poremećen.
Midantan Koristi se za prevenciju virusa tipa A, međutim, lijek ima nisku efikasnost, što ograničava njegovu upotrebu u tu svrhu. Midantan se uglavnom koristi za liječenje parkinsonizma. Lijek se lako apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i izlučuje iz tijela urinom. Efikasniji protiv gripa Antivirusni lijek .
Remantadin . Farmakokinetika. Lijek se lako apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, 10 % metabolizira se u jetri, a izlučuje se putem bubrega (90 % izlučuje nepromijenjeno izlučivanjem). U pravilu, pacijenti dobro podnose lijek.
Farmakodinamika. Lijek inhibira oslobađanje RNK virusa gripe i prodiranje u ćelijsku jezgru. Osim toga, inhibira indukciju virusne DNK zavisne RNK polimeraze i smanjuje sintezu virusne RNK i proteina. Osim toga, lijek blokira neuraminidazu i sprječava širenje virusa povezanog sa inficiranim stanicama. Replikacija virusa je također poremećena. Neuraminidaza je glikoprotein koji se nalazi na površini virusa gripe tipa A i B. Enzim olakšava prodiranje virusa u ciljne ćelije u respiratornom traktu.
Indikacije. Remantadin je efikasan protiv virusa A (posebno A2). Lijek djeluje i na virus krpeljnog encefalitisa. Za prevenciju gripe, rimantadin se propisuje oralno u dozi od 0,05 g. Pravovremena primjena lijeka smanjuje učestalost gripe za 50% ili više, a u slučaju bolesti infekcija je blaga. Uzimanje lijeka 2-3 dana nakon pojave bolesti je neučinkovito, a nakon 5 dana je apsolutno beskorisno. Za prevenciju krpeljnog encefalitisa, rimantadin se propisuje 0,1 g (2 tablete) dva puta dnevno tokom 3-5 dana (prevencija počinje odmah nakon uboda krpelja).
Nuspojave. Nuspojave uključuju dispepsiju, razdražljivost, glavobolju, nesanicu i vrtoglavicu. Remantadin je kontraindiciran kod trudnica, jer lijek ima teratogeno i embriotoksično djelovanje.
Oseltamivir i zanamivir su prolijekovi. Nakon apsorpcije prelaze u aktivni oblik.
zanamivir (relenza) koristi se intranazalno ili inhalirano u obliku praha. U ovom slučaju, oko 15% primijenjene doze ulazi u sistemsku cirkulaciju. Lijek se izlučuje putem bubrega.
oseltamivir (tamiflu) propisano interno.
Farmakokinetika. Lijek se lako apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo se hidrolizuje u crijevima, jetri i krvi. Bioraspoloživost njegovih aktivnih metabolita je oko 80%. Lijek se izlučuje putem bubrega.
Farmakodinamika. Mehanizam djelovanja: inhibicija neuraminidaze virusa influence A i B, poremećaj njihove agregacije i izlaska iz stanice. Lijekovi smanjuju jačinu simptoma gripe, skraćuju trajanje perioda groznice, smanjuju učestalost komplikacija i ubrzavaju eliminaciju virusa iz organizma.
Indikacije: liječenje gripe i srodnih bolesti (bronhitis, upala pluća) zajedno sa antibioticima.
Nuspojava mučnina i povraćanje, dijareja, nelagodnost u epigastriju, svrab, mijalgija, osalgija, glavobolja, parestezija, vrtoglavica, bol u trbuhu, čirevi na oralnoj sluznici.
Ribavirin je derivat gvanozina.
Farmakokinetika. Dobro se apsorbira iz crijeva, maksimalna koncentracija u krvi je nakon 1-1,5 sati. Izlučuje se preko bubrega, T, 24 sata, ali ostaje u plazmi 16 dana. Lijek se fosforilira u tijelu.
Farmakodinamika. Ribavirin monofosfat, koji nastaje kao rezultat fosforilacije ribavirina, inhibira sintezu gvaninskih nukleotida, a trifosfat inhibira virusnu RNK polimerazu i remeti stvaranje mRNA.
Indikacije. Ribavirin je efikasan protiv gripa tipa A i B, teške infekcije respiratornim sincicijskim virusom i hemoragijske groznice sa bubrežnim sindromom. Djeluje na parainfluencu, ospice, ljudsku imunodeficijenciju, reo-, rabdo-, tonga-, Arena-viruse, poksiviruse itd.
Nuspojave. Prilikom uzimanja lijeka može doći do osipa na koži i konjuktivitisa. Ribavirin ima mutagena, teratogena i kancerogena svojstva.
U kompleksnom liječenju gripe propisuju se induktori interferona: amizon, mefenaminska kiselina, amiksin, cikloferon, groprinozin, polioksidonijum, proteflazid, arbidol itd. (vidi dolje).
Za prevenciju i liječenje gripe propisuju se virucidi koji djeluju na virus izvanstanično i sprječavaju prodiranje u ćeliju. To uključuje oksolinu mast.
Oksolin indicirano za prevenciju gripe, za rinitis virusne etiologije, adenovirusni keratokonjunktivitis, herpetični keratitis, neke virusne kožne bolesti (šindre i dr.). Koristi se u obliku masti, koja se maže na sluznicu nosa, stavlja iza donjeg kapka ili nanosi na kožu. Nuspojave mogu uključivati osjećaj peckanja na mjestu primjene.